普林斯顿大学 | 研究人员发现免疫基因的行为导致男性的 COVID 结果更差

通过 RNA 测序和临床测量分析，研究小组发现，尽管受感染的女性出现症状的几率更高，但她们的平均病毒载量比男性低 2.6 倍。他们还确定了指向差异的性别特异性遗传基础的分子特征。 “众所周知，对 COVID-19 的性别特异性反应很难研究，因为存在许多混杂变量，包括合并症、环境差异、健康状况等，”计算机科学教授和 Lewis-Sigler 研究所教授 Olga Troyanskaya 说。 Integrative Genomics (LSI) 和普林斯顿大学 Princeton Precision Health 主任，西蒙斯基金会 Flatiron 研究所基因组学副主任，以及该研究的两位共同资深作者之一。

“这项研究创造了前所未有的机会，”她说。 “这群海军陆战队员在基地一起训练和生活，形成了一支控制良好、规模庞大的队伍。他们年龄相仿，生活条件几乎相同，吃的食物也差不多。他们的健康水平大致相同。所有人都有相似的疾病严重程度——无症状或轻度 COVID。另一个关键点是这项研究包括纵向 PCR 检测、血液采集和症状报告——导致在他们的 COVID 病例之前、期间和之后的数据。”

“通过对年轻的海军陆战队新兵进行严格控制的纵向研究，我们能够识别许多指标的性别差异，包括症状、病毒载量、血液转录组、RNA 剪接和蛋白质组学特征，”Sara B 医学博士 Stuart Sealfon 说。 .和伊坎西奈山神经学教授 Seth M. Glickenhaus 以及该研究的另一位共同资深作者。 “我们发现女性在感染前具有更高的抗病毒干扰素刺激基因 (ISG) 表达，这些基因通常具有抑制病毒复制的作用。我们的结果表明，这些 ISG 差异可以调节对病毒感染反应的性别差异。”

研究人员警告说，确定这些 ISG 差异不会立即导致治疗计划，但它为生物医学研究提供了一条明确的前进道路。 “识别两性之间的独特特征将有助于为未来的医疗对策设计提供信息，这些对策不仅可以预防和治疗新兵中的 SARS-CoV-2 感染，还可以改善全球公共卫生，”医学博士副司令安德鲁·莱蒂齐亚 (Andrew Letizia) 说。海军医学研究中心感染疾病局局长、首席研究员和该研究的作者。作者指出了他们研究的一些局限性，包括该队列主要是年轻、健康的成年人，并且不包括任何严重的 COVID-19 病例，这限制了他们就这些发现与老年人或健康状况较差的相关性得出明确结论的能力个人或发展为更严重的 COVID-19。

利用大数据

Troyanskaya 是一位计算生物学家，使用先进的分析技术筛选大量数据集。这使得研究团队能够深入研究关于性别差异的许多现有假设，并找到结果差异的因果解释：感染前存在的性别特异性分子特征。

“女性拥有更活跃的免疫系统，甚至在她们生病之前，”Natalie Sauerwald 解释说，她是共同第一作者之一，熨斗研究所的研究员和普林斯顿大学的访问研究合作者。另一位共同第一作者 Zijun “Frank” Zhang 在加入 Cedars-Sinai 医学中心医学人工智能部门的研究人员之前，也是普林斯顿大学 Troyanskaya 和 Flatiron 的博士后研究员。

“我们的分析表明，女性的先天免疫力在感染前和感染期间都更加活跃，从而有助于更有效地对抗病毒，”Sauerwald 说。

免疫战是艰苦的，这也是女性在 COVID 感染期间表现出更严重症状的原因：更高的发烧、更严重的疲劳和更严重的咳嗽。

“请记住，症状部分是由于您的免疫系统抵抗感染，”Troyanskaya 说。

结果是，女性在与疾病作斗争时感觉病得更重，但与接触相同的男性相比，她们的病毒载量更低，结果更好。

众所周知，男性的 COVID 结果更差，但这项研究的独特之处在于，计算科学家拥有足够的数据——而且至关重要的是，感染前的血液工作——可以创建一个将性别特异性感染前先天免疫状态联系起来的因果模型对感染和结果的反应。

“男性和女性之间存在许多生物学差异，”绍尔瓦尔德说。 “男性患心血管疾病和其他合并症的几率更高。激素差异和许多其他因素可能可以解释 COVID 中的这种男女差异。但通过我们的数据和建模，我们首次能够显示性别之间感染前免疫水平差异与我们在感染期间看到的结果之间存在显着联系。”

对于调查 COVID 性别差异基础的 COVID-19 海军陆战队健康行动响应 (CHARM) 研究，研究人员在海军陆战队新兵开始训练时收集并分析了他们的数据。共有 2,641 名最初为 SARS-CoV-2 血清学阴性的男性和 244 名女性接受了为期 12 周的随访，包括定期症状筛查、PCR 检测和血液采样。

在这三个月中，包括两周的监督检疫和 10 周的海军训练，共有 1,033 名男性和 137 名女性的 SARS-CoV-2 检测呈阳性。该研究是在 2020 年 5 月至 9 月之间进行的，在疫苗或治疗方法发布之前，当时没有参与者参加其他临床试验。

“感染前抗病毒先天免疫导致 SARS-CoV-2 感染的性别差异”，作者：Natalie Sauerwald、Zijun Zhang、Irene Ramos、Venugopalan D. Nair、Alessandra Soares-Schanoski、Yongchao Ge、Weiguang Mao、Hala Alshammary、Ana S. Gonzalez-Reiche、Adriana van de Guchte、Carl W. Goforth、Rhonda A. Lizewski、Stephen E. Lizewski、Mary Anne S. Amper、Mital Vasoya、Nitish Seenarine、Kristy Guevara、Nada Marjanovic、Clare M. Miller、德国人Nudelman、Megan A. Schilling、Rachel S.G. Sealfon、Michael S. Termini、Sindhu Vangeti、Dawn L. Weir、Elena Zaslavsky、Maria Chikina、Ying Nian Wu、Harm Van Bakel、Andrew G. Letizia、Stuart C. Sealfon 和 Olga G . Troyanskaya，出现在最新一期的 Cell Systems (DOI: 10.1016/j.cels.2022.10.005) 中。作为表观遗传表征和观察 (ECHO) 计划的一部分，这项工作得到了国防卫生局通过海军医学研究中心和国防高级研究计划局的支持。

来自伊坎西奈山的 Elizabeth Dowling 对这篇文章做出了贡献。