在世界各地人口中，包括中国内地和香港，小脑萎缩症三型（又称马查多约瑟夫病）是带显性基因遗传的小脑性共济失调疾病中最常见的一种。患者会出现步态失调、失去平衡感、视力模糊及口齿不清等症状，并随着病情恶化而加剧，直至最后终日卧床不能自理。这疾病至今仍未有治疗方法。
香港中文大学（中大）生命科学学院陈浩然教授及其研究团队，最近与英国牛津大学合作，发现pre-mRNA-processing factor 19 (Prpf19) 蛋白与 exocyst complex component 7 (Exoc7) 蛋白之间产生的拮抗作用可调控遗传性共济失调病的疾病蛋白降解与神经退化，有望为研究神经退行性疾病治疗带来新方向。研究结果已发表于著名分子生物学期刊Cell Death & Disease。
- 蛋白质错误摺叠引发小脑萎缩症三型
蛋白质在人体细胞中担当重要角色，包括发展及维持神经元细胞的功能。不同研究证实，错误摺叠和聚集的蛋白质与多种人类疾病息息相关。蛋白质在细胞中必须经过正确摺叠达到的功能性结构才能正常运作，一旦发生错误摺叠，即使极为轻微，也可能令细胞功能出现异常，形成带毒性及无法溶解的蛋白聚合物，从而引发疾病。在小脑萎缩症三型与其他多聚谷氨酰胺（polyQ）等神经系统疾病中，错误摺叠的蛋白及聚合物会聚集于退化的神经元中，影响其他蛋白的正常功能。
- Prpf19有助降解带毒性的小脑萎缩症三型蛋白
陈浩然教授、博士后研究员陈哲凡博士及其研究团队发现小脑萎缩症三型疾病蛋白的水平与细胞核内定位的Prpf19蛋白有密切的关系，当Prpf19功能增强时，小脑萎缩症三型疾病蛋白会通过“泛素-蛋白酶体系统”受到降解，减低小脑萎缩症三型的细胞毒性，而神经退化情况在动物模型中也得到改善。
- Prpf19与Exoc7间的拮抗作用调控小脑萎缩症三型的神经退化
Exoc7蛋白负责控制细胞内蛋白质的运输，与Prpf19蛋白在执行多种细胞功能时起交互作用，而Exoc7蛋白的卷曲螺旋型蛋白结构是抑制Prpf19功能的关键部分。研究团队更发现，Exoc7会游走到细胞核，减低Prpf19对疾病蛋白的分解，并干扰pre-mRNA蛋白质剪接，导致Prpf19失去对小脑萎缩症三型模型神经退化的保护功能。
陈教授表示：“是次研究揭示了Prpf19与Exoc7之间复杂的蛋白拮抗作用，进一步研究蛋白质网络控制蛋白聚集的作用机制，将有助我们开发针对Prpf19的潜在分子或激活剂，希望能为小脑萎缩症三型及其他神经退行性疾病提供新的治疗方案。2月28日为2021世界罕见病日，小脑萎缩症三型属罕见疾病的一种，盼望我们的研究成果能推动罕见疾病的转化医学研究。”
这项研究获中大医学院蔡永业脑神经科学中心、香港研究资助局优配研究金及卓越学科领域计划的资助。
陈浩然教授简历
陈浩然教授现为中大生命科学学院教授。他于中大完成生物化学学士学位课程后，负笈英国剑桥大学修读遗传学哲学博士课程，之后赴美国宾夕法尼亚大学接受生物医学博士后训练。自1999年，陈浩然教授致力于罕见神经和神经肌肉疾病的研究。2014年，陈教授建立了关于肌萎缩性脊髓侧索硬化症/额颞叶认知障碍症、亨廷顿舞蹈症、肌肉强直症和脊髓小脑共济失调症的研究协作网络。陈教授积极参与社会公益服务，现为香港小脑萎缩症协会的顾问及该会科学及医学谘询委员会主席，亦为罕见神经退化性疾病科硏联盟的创办人。他是香港青年科学院的创始成员及执行委员会成员。
陈哲凡博士简历
陈哲凡博士于中大生命科学学院完成生物化学哲学博士课程后，现为中大与牛津大学（那菲尔德临床神经科学系与彭布罗克学院）合作举办的临床神经科学项目的博士后研究员。陈博士在牛津大学期间师从Kevin Talbot教授。Kevin Talbot教授现为牛津大学运动神经生物学教授及那菲尔德临床神经科学系主任。
