加州理工学院 | 新观点:加州理工学院成像研究揭示了看不见的东西

从那以后，魏则西一直沉浸在那种兴奋感中。现在，她在加州理工学院自己的实验室里，用新的光谱学和显微镜方法深入研究生物组织，跟踪活细胞中的单个分子。魏只是该研究所众多科学家和工程师中的一员，他们致力于为小到单个细胞、大到致命的乳腺癌肿瘤、大到遥远的黑洞等物体提供更好的图像。为了看得更深、更远、更快，这些研究人员使用了新的方法，包括一些结合人工智能(AI)的方法，来识别人眼范围之外的模式，从而突破了传统技术的界限。

良好的振动

为了真正了解疾病并开发出更好的治疗方法，人们需要知道身体在细胞水平上发生了什么。Wei的目标是通过设计创新的成像技术来实现这一目标，这种技术利用化学键的独特振动(由于原子的不断运动而拉伸和弯曲)，以检测到的振动作为坐标，以高精度和分辨率可视化小生物分子。“例如，水分子是由O和H键组成的，它们以特定的频率振动，”魏解释道。“我们可以检测到这种振动，并绘制出水在我们细胞、组织和身体中的位置。”

魏教授的团队基于对不同化学键振动方式的了解，开发出了能发出特定振动的无毒化学标签。这些标签可以被引入分子中，帮助研究人员在活细胞的复杂环境中跟踪它们。多亏了魏发明的一种特殊类型的显微镜，可以捕捉到细微的振动，她已经能够探测不同类型细胞内的代谢过程，或维持生命的化学反应。

“对于癌症和其他疾病，我们正试图找到新的或额外的与代谢相关的靶点，这可能有助于提高治疗的效率。”魏说。“之前，我们使用这种方法在干细胞水平上确定了黑色素瘤癌细胞的几个代谢敏感性。令人印象深刻的是，我们能够确定一个与一种非常具有侵略性的癌细胞直接相关的过程。”

现在，她使用同样的技术和过程来探索心血管疾病和脑组织中的代谢调节。“因为我们是研究化学的，所以我们喜欢了解某些物质究竟是如何被控制的基本方面，”韦说。这种对系统如何监管的深入研究也可以用于提高锂离子电池的安全性。继魏在2018年发起的一个项目之后，该团队计划跟踪电池充电周期中电解质分布的化学动力学，以找出如何保持电池更冷的方法。

这可以帮助解决当前的安全问题，包括火灾，火灾通常是由电解质失衡引起的。

她说:“除了生物学，这仍然是我的主要兴趣，我们正在开发的仪器和技术在其他领域也有潜在的应用，如可再生能源和材料科学，我计划进一步探索。”

用声音看

化学工程师米哈伊尔·夏皮罗(Mikhail Shapiro)还希望追踪体内每个细胞的功能，以开发更好的健康诊断和治疗方法:考虑到人体拥有约37万亿个细胞，这并非易事。但他使用了一种不同的振动——声波，而不是由运动引起的振动——来成像细胞自然栖息地深处的活动。

为了做到这一点，夏皮罗开创了一项技术，利用基因工程制造被称为“声音报告者”的基因，当插入细胞时，这种基因会产生一种叫做气泡的充满空气的蛋白质。这些囊泡，或“声学蛋白”，含有可以反射声波的空气袋，这使得它们可以使用世界上最广泛使用的成像技术之一:超声波来定位和跟踪。

夏皮罗说:“挑战在于，从历史上看，超声波已经向我们展示了骨骼和肌肉的解剖结构，但它无法向我们展示特定的细胞。”“现在，我们不仅可以看到细胞的位置，还可以看到它们的功能，因为我们可以对它们进行编程，使它们只在特定条件下制造气囊。这为深层组织细胞成像开辟了新的潜力，这在以前是不可能的。”夏皮罗和他的团队还可以将超声波放大到可以击破气体囊泡的强度，而不仅仅是敲击它们;这就产生了更强的信号，使研究人员能够看到更小数量的囊泡。这种增加的敏感性有可能改善对肠道微生物组的研究，其中有很大一部分免疫细胞生活，因为它能够在大量细胞中锁定少数细胞。夏皮罗说:“我们近期的目标之一是可视化免疫细胞，因为它们在身体各处寻找并攻击病原体或肿瘤。”“我们想实时观看这一戏剧性事件的发展。”

夏皮罗本科学的是神经科学，在研究大脑方面也投入了大量精力。事实上，缺乏有效的非侵入性技术来研究神经元是驱使夏皮罗攻读生物工程博士学位的原因。去年，他获得了美国国立卫生研究院通过推进创新神经技术(Brain)计划进行的两项神经科学研究的资助。其中一个由大脑资助的项目旨在利用超声波在全脑范围内成像神经活动，以帮助理解和开发更好的神经疾病治疗方法。另一项研究的重点是脑机接口，它涉及使用超声波以一种比目前植入物侵入性更小的方式记录大脑信号。例如，从这项研究中获得的信息可以用来帮助瘫痪患者学习使用神经义肢执行各种任务。

最终，夏皮罗希望他开发的技术将成为各种类型研究的模型，世界各地的生物实验室将超声波机放在光学显微镜旁边。他说:“此外，如果医生开始使用超声波来观察他们的细胞和基因疗法在体内的位置以及它们在做什么，那么如果疗法没有达到他们想要的效果，他们就可以采取纠正措施，我会很高兴。”“我希望我们的声学蛋白质能让更多的实验室看到生物体内以前看不见的东西。”

激光焦点

2014年，加州理工学院的工程师王立宏宣布，他已经成功地建造了世界上最快的相机，这是第一台能够捕捉光脉冲或激光束运动的相机。从那以后，他改进了自己的技术，制造了可以看到慢动作散射的光的相机，观察看似透明的物体，并制作3d视频。“在我们完全理解世界和自然之前，我们必须先理解光，”王说。“如果爱因斯坦仍然正确的话，光有终极速度限制。有了我们的相机，我们第一次可以真正看到光速下的光脉冲。”

去年，在1月13日的《科学进展》(Science Advances)杂志上，王报道了他的团队用他的压缩超快摄影(CUP)相机研究混沌系统的进展，这种相机的速度可以达到每秒70万亿帧。混沌系统，如空气乱流和某些天气条件，以表现出起初可预测的行为而著称，但随着时间的推移，这些行为变得越来越随机。他们的实验观察了激光——以极高的速度移动——在一个旨在诱导混沌反射的室内散射。弄清光在混沌条件下如何移动在物理学、通信、密码学和飞行导航中都有应用。

“你可以说，我们正在扩展我们的眼睛所能看到的远远超出皮肤。我们向外科医生展示了他们在不需要做手术的情况下切开身体后会看到的情况。”

——王立红

此外，经过一些修改，王第一次用他的超快相机捕捉到了穿过神经细胞的信号，这一壮举发表在9月6日的《自然通讯》上。

和夏皮罗一样，王也创造了利用超声波但与激光结合工作的医学成像技术。他发明了许多光声成像技术，将光波和声波结合起来，对生物组织进行深层、非侵入性的观察，而没有辐射风险。例如，他的用于检测乳腺癌肿瘤的激光声波扫描仪目前正在开发中，用于医疗保健设施。它可以在15秒内精确定位肿瘤，而不会出现乳房x光检查的不适或辐射，乳房x光检查是目前乳腺癌筛查的黄金标准。

“我们使用安全剂量的激光和正确的颜色，实际上可以深入穿透生物组织，但光线不会像x射线那样直线移动;它就会四处游荡。”王解释道。“这就是我们诉诸于光声学的原因。当血红蛋白等分子吸收光线时，它们就会开始振动，这种振动就是声源。我们捕捉声音信号，然后我们可以确定信号来自哪里，并形成图像。”

他将这一过程与闪电和雷声的工作原理进行了比较:闪电是激光脉冲，而雷声是你预计在几秒钟后听到的声音。用同样的方法，你可以利用这些天气现象之间的时间来三角测量风暴的位置，王和他的合作者可以在体内构建一个图像。

“你可以说，我们正在扩展我们的眼睛所能看到的远远超出皮肤的范围。”王说，他最近使用他的光声成像技术来观察大脑内部，并检测血液浓度和氧气的微小变化。“我们向外科医生展示了他们在不需要做手术的情况下切开身体后会看到的情况。”

新的角度

当王努力看穿物体时，杨长辉也试图看到周围的东西。2022年5月，他和他的实验室成员在《自然光子学》杂志上报告了一种可以探测观众视线外感兴趣的物体的技术。这种成像方法通过波前整形来操作，在这种方法中，光线被投射到墙上，产生一个聚焦点来扫描物体，使研究人员能够看到视线之外的东西。

杨说:“这项技术在未来可能会用于自动驾驶汽车，以及穿越行星的宇宙飞船，在那里可能有他们想要探索的隐藏洞穴。”“像这样的东西将使我们能够以一种独特的方式对环境进行非视线成像和询问。”

但窥探角落并不是找到隐藏物体和模式的唯一方法。杨的主要工作是开发更好的显微镜，通过使用传感器和计算方法，比以往任何时候都能更深入地观察生物组织，并从这些样本中提取信息。他还开始使用深度学习(AI的一种)来检测生物成像中人类观察者无法发现的模式。

杨说:“有些东西可能是预测疾病的，但人眼根本无法捕捉到，因为我们识别模式的能力有限。”

从本质上讲，杨致远想要制造出一种可以被教得比人类看得更清楚的机器，而且他已经取得了重大进展。杨与布伦生物学和生物工程教授Magdalena Zernicka-Goetz合作，开发了一种方法，使用机器学习算法来检测体外受精(IVF)过程中胚胎图像的微妙模式差异，这可以表明它们是否健康，并将导致成功怀孕。

杨和他的团队最近与圣路易斯华盛顿大学的病理学家一起，试图验证一个许多肿瘤学家认为是正确的假设:如果癌细胞被结缔组织很好地包裹起来，它们就不会扩散到身体的其他部位。相反，对已知结果的肿瘤样本图像的机器学习分析显示相反的结果:当包膜泄漏时，转移风险似乎较低。一个可能的解释是，白细胞能够进入并控制癌细胞。

杨说:“在整个构建仪器和算法的领域，实际上有很多创新的机会。”他最近启动了一个新项目，旨在制造一个相机，以成像地下根-土壤的相互作用，以更多地了解气候变化对作物和植被的影响。“能够以一种有意义的方式产生影响真的很令人满足。我知道，有一天，我们正在做的事情可能会对病理学产生深远的影响，例如，试管婴儿手术，我认为这不仅驱动着我，也驱动着我的团队的其他人。”

可计算的摄像头

计算机科学家凯蒂·博曼也使用人工智能来帮助编译原本不可能创建的图像。但是，当杨和他的同事们从字面上和比喻上都专注于微观细胞和分子时，布曼通常把目光放在更大的物体上，比如黑洞，为了做到这一点，她建造了重新想象相机本身的角色和功能的仪器。

“我想说，它的大小相当于一粒沙子的大小，如果那粒沙子在纽约，而我从洛杉矶观看它。”
——凯蒂·布曼

“几百年来，相机一直是根据我们眼睛的工作方式来建模的，但这也只能到此为止，”布曼说。“我们正在探索如果你允许自己打破相机应该是什么样子的标准模型会发生什么。通过解决将新型硬件与软件相结合的新型计算相机，我们希望它们之间的协同作用将允许您恢复图像或看到使用传统方法无法看到的现象。”

布曼第一次对计算相机感兴趣是在麻省理工学院读研究生时，她在那里参与了事件视界望远镜(EHT)项目，是2019年拍摄第一张黑洞图像的团队成员之一。自从同年加入加州理工学院以来，她一直在继续这项工作，并领导了加州理工学院的一个由关键贡献者组成的团队，为EHT合作项目的最新成就做出了贡献:在银河系中心生成了第一张超大质量黑洞的图像。布曼说:“成像任何黑洞的最大挑战是，它们离我们很远，而且非常致密，在天空中非常非常小。”“我想说，它的大小相当于一粒沙子的大小，如果那粒沙子在纽约，而我从洛杉矶观看它。”

她说，要拍摄如此微小的物体的真实照片，需要一个地球大小的望远镜。相反，该团队从世界各地的望远镜拍摄图像，在算法的帮助下将空白点拼凑在一起，形成一张图像。布曼解释说:“如果我们只收集世界上极少数点的光，我们就必须填补缺失的信息。”“我们必须聪明地填写。我的主要目标是利用我们收集到的数据并恢复潜在的图像。它不像普通的相机，你收集所有的信息，用眼睛就能看到。

你必须确保你捕捉到了可以解释数据的可能图像的范围。”

智能手机上就有这种复杂的计算相机的简单版本。当你使用高动态范围(HDR)功能拍照时，它实际上会以不同的快门速度拍摄大量照片。然后，相机采用一种算法从每张图像中提取数据片段，以创建所有最佳部分的组合。同样，布曼和她的研究小组设计的相机将传感器和人工智能结合起来，在许多不同的尺度上实现从未见过的物体和现象的图像。

像大多数成像技术一样，计算相机也有医疗应用。布曼与计算机与数学科学教授、加州理工学院AI4Science项目联合主任、机器学习专家岳毅松(Yisong Yue)合作，通过开发帮助机器实时调整图像的算法，来加快和改进MRI机器。(目前，核磁共振成像必须依赖于预定的样本位置)“我们的方法允许在患者被扫描时做出决定，试图在最短的时间内获得最丰富的测量结果，”布曼说。(尹天伟，吴子辉，孙贺，Adrian V. Dalca，岳毅松合作完成。)

虽然她希望继续改善天文成像，但她说，她有兴趣将计算相机应用到她已经探索过的领域之外，比如地震学和机器人技术。她说:“加州理工学院的规模小，让我能够更容易地跨学科合作。”“校园里有很多潜在的应用;现在的挑战是如何从中做出选择，因为你不可能什么都做。”

凯蒂·博曼(Katie Bouman)是计算机和数学科学、电气工程和天文学的助理教授，罗森博格学者，传统医学研究所研究员。她得到了美国国家科学基金会职业生涯奖、美国国家科学基金会下一代事件视界望远镜设计基金、大川基金会研究基金、传统医学研究奖学金、施密特未来奖以及加州理工学院的Sensing2Intelligence (S2I)计划和Clinard创新基金的支持。

米哈伊尔·g·夏皮罗是化学工程学教授，霍华德·休斯医学研究所研究员，加州理工学院天桥和克丽丝·陈神经科学研究所的附属教员。他的研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)、美国陆军、陈·扎克伯格倡议、大卫和露西尔·帕卡德基金会、皮尤慈善信托基金，以及加州理工学院的雅各布斯研究所、唐娜和本杰明·罗森生物工程中心和环境微生物相互作用中心的支持。

王立红是布伦医学工程和电气工程教授，Andrew和Peggy Cherng医学工程教授

领导主席，医疗工程的执行官。他的工作是由国家卫生研究院资助的。

卢伟，化学助理教授，传统医学研究所研究员。她的工作得到了美国国立卫生研究院、阿尔弗雷德·p·斯隆基金会以及Shurl和凯·库尔奇基金会的资助。

杨昌辉，Thomas G. Myers电气工程、生物工程和医学工程教授，美国传统医学研究所研究员。美国国立卫生研究院、安进公司和加州理工学院的唐娜和本杰明·罗森生物工程中心资助了他的工作。