伦敦大学学院 | 分析：76年的研究－这就是我们对阿尔茨海默病的发现

但当研究开始时，它的职权范围是相当具体的。英国政府急于在二战后重建基础设施，开始发现是什么可能会让人们推迟生育。自19世纪中叶以来，全国出生率一直在稳步下降，至少自20世纪20年代以来确实令人关切。然而，增加战后劳动力的必要性使这一目标成为一个特别紧迫的目标。这还与对婴儿死亡率、家庭相关支助的可用性和质量以及这在多大程度上促进了母亲和婴儿的健康和生存的关切有关。

为了调查这些问题，人口调查委员会和皇家妇产科学院任命道格拉斯——一位对公共卫生感兴趣的医生，以研究二战空袭对儿童心理健康的影响而闻名。道格拉斯招募了健康访客，他们开始采访1946年3月一周内英国大陆分娩的每一位母亲——在任何情况下都是重大成就，更不用说在一个刚刚遭受战争重创、仍在食物、燃料和衣服配给的国家了。

健康访问者发现， 13,687名母亲被问及她们在医疗和社会护理方面的经历及其费用（这是在NHS出台前两年）、婴儿的健康和生存以及家庭环境。研究结果被写成一本名为《英国产妇》的书。

研究结果突出了健康访问和社区婴儿护理服务的好处，贫困家庭的婴儿如何遭受更糟糕的健康和更短的生存期，分娩费用不成比例地消耗了他们的收入。这是在计算机出现之前的几年，所以信息是手工处理的，再次是一个非凡的成就。

科学记者海伦·皮尔森在她的书《生命计划》中引用了调查中提出的一些问题。这些问题揭示了当时社会的很多情况。

“当你和这个孩子在床上的时候，谁照顾你的丈夫？你每天能得到你额外的一品脱牛奶的全部配给吗？你花了多少钱买背心、餐巾纸、衬裙、靴子、帽子，婴儿的披肩、短裤和橡胶床单？你花了多少钱买工作服、紧身胸衣、睡衣、短裤和胸罩？”

尽管战后的婴儿潮缓解了出生率危机，道格拉斯想看看他发现的健康不平等是否持续存在。为了使研究达到更易于管理的规模，选择了5362个样本进行随访。

英国在这些出生队列中异常丰富。它们涵盖了一个世纪的大部分时间，是世界羡慕的。按年龄降序排列，在NSHD之后，这些研究是1958年出生的国家儿童发展研究； 1970年英国队列研究； 1989-90年出生的下一步研究；千年队列研究；以及2020年代儿童研究。这些队列将使我们能够看到哪些结果在这段时间内是恒定的。如果需要非常多的数量，例如，用于罕见的结果或某些类型的基因研究，它们也可以合并

有趣的是，在1958年的队列中，教育与日常识字和算术之间的关系似乎比1946年的队列更强烈。为什么？可能是因为在这12年中，政府将最低离校年龄从15岁提高到16岁。此后，至少有一些资格离开学校的儿童比例大幅增加。

道格拉斯曾安排研究成员在学校接受认知测试，并表明中产阶级家庭的孩子比工人阶级家庭的孩子更有可能上文法学校，而工人阶级家庭的孩子在测试中得分至少同样高。这反映了一种持续的政策关切，即1959年克劳瑟报告强调的“人才浪费”危机。

这些认知功能的衡量标准无法回顾性估计，不仅对于研究其早期决定因素（如健康、成长和家庭环境），而且对于精神衰老的主要预测因素是非常宝贵的。

1946年队列的历史不时有技术变化，包括血液测试、成像和遗传学。可穿戴和远程技术的最新进展，如跟踪活动、心率和睡眠模式的手表，预示着健康、认知功能和活动数据的新时代将以令人难以置信的细节和家庭环境收集，随着群体年龄的增长，这些数据将变得更加重要。

每年，我们都会向参与者发送一张生日卡，上面有一份通讯，总结了过去一年队列的主要发现。坐在一张长桌旁聊天，一边塞信封，这是一个有趣的团队仪式。卡片的设计反映了这些年不断变化的艺术品味。

当队列成员到了30多岁时，时任NSHD主任的迈克·沃兹沃斯（Mike Wadsworth）将研究重点放在身心健康上，特别是那些显示一般人群细微变化的指标，如血压、肺功能、身体表现和情绪症状。后来的导演戴安娜·库和尼什·查图维迪加强了这种方法。

43岁时，认知功能再次恢复，新的强调了容易衰退的技能，如记忆力、注意力和思维速度。这些衡量标准，连同身心健康及其生命过程影响的衡量标准，构成了我们建立大脑研究的平台， Insight 46。

我们都习惯于与研究参与者互动，所以永远不要忘记数字背后有人类。我们对参与者准备给予的付出感到谦卑：问题、测试、医疗设备和调查、抽血——现在还有脑部扫描，在一定程度上还有腰椎穿刺。

反过来，我们有责任了解这些人，保护他们的匿名性，并在我们发现问题时提供注意义务。这给了我们作为“未来侦探”的感觉，展望未来，但在路线图的指导下，只有研究成员76年的承诺才有可能实现。

痴呆是一个古老的词，意思是“心不在焉”，但今天它指的是后天（从出生起就不存在）、进行性认知障碍的综合征，严重到足以干扰日常活动，如计划膳食、管理账单和药物以及家务。

随着认知障碍的恶化，这些活动变得更加受损，最终扰乱了穿衣和洗澡等基本自我保健。有时伴有抑郁、偏执、攻击性、流浪或睡眠-觉醒周期逆转。因此，痴呆症与正常衰老时发生的轻度认知变化大不相同。

阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式。在生物学水平上，一个关键的过程是β淀粉样蛋白在大脑中的沉积。这是一种来自神经细胞周围脂肪膜的蛋白质。它具有化学粘性，逐渐聚集在一起，干扰神经功能，引发炎症。这些团块逐渐聚集在阿尔茨海默病患者大脑的神经细胞之间，成为斑块——β淀粉样蛋白的坚硬、不溶性积累。

这些斑块被认为是阿尔茨海默病的早期特征。然而，淀粉样斑块本身并不足以引起痴呆，痴呆与另一种可能是下游的蛋白质的积累更密切，这种蛋白质以缠结的形式聚集在神经细胞中。

这些蛋白质的积累导致神经细胞死亡，从而导致脑萎缩（萎缩），这可以通过MRI扫描看到。阿尔茨海默痴呆的诊断仍然主要是临床的，需要至少两个认知领域的证据随着时间的推移而下降，如记忆、语言、注意力或问题解决。当代标准还包括MRI或CT脑扫描，在某些情况下，脊髓液或正电子发射断层扫描（PET）扫描。PET扫描可用于可视化和量化活脑内异常蛋白质沉积。对于Insight 46 ，我们使用一种示踪剂，它被注射到身体中，进入大脑，并突出任何淀粉样蛋白正在积累的地方。

阿尔茨海默病只是许多形式的痴呆症之一。其他原因包括由于不同蛋白质的积累而导致的其他神经退行性疾病，以及脑血管疾病，其中大脑的血液供应中断，例如血管狭窄、堵塞或出血。

在为我们的团队开发精神老化研究项目的同时，我们承认扫描NSHD参与者的大脑将是一个令人兴奋的新方向。

伦敦大学学院神经学研究所痴呆症研究中心此前的工作表明，对罕见遗传形式的阿尔茨海默病患者的MRI扫描显示，在症状开始之前，大脑过度收缩就发生了。

此外，加州大学洛杉矶分校还安装了英国第一台扫描仪，允许同时测量MRI和PET。由于NSHD的参与者已经接近70岁，而且仍然相对健康，这就提出了一个令人兴奋的可能性：我们的两个团队可以结合力量，将独特丰富的生命过程数据与最先进的扫描结合起来，探索出生队列中症状明显之前发生的大脑变化- -这是以前从未做过的。

但伴随着我们的兴奋而来的是担忧：研究成员参加了研究诊所，对他们的心脏、血管和骨骼进行扫描。他们现在会来伦敦注射放射性示踪剂，然后在扫描仪里躺一个小时吗？为了了解情况，我们聘请了一位焦点小组专家与参与者进行会议。以下是他们的一些反馈：

“你考验了我们的心，骨头，为什么不考验我们的大脑？”

“我认为，我们能做的任何事情来限制、降低阿尔茨海默病和痴呆症的患病率，都绝对得到了我110%的支持。”

“我很高兴现在谈论它，我感觉不那么害怕…"

现在我们更有信心这样做可以奏效，我们需要决定邀请谁。当时，大约有3000名参与者分布在英国大陆。我们计算出， 500人的样本是研究大脑微妙变化及其影响的理想选择，这是可行的。如果我们每周三天每天都能看到两个人，那么每年就有可能看到250人，因此在五年内也能看到每个人两次。

我们猜测，那些以前来诊所的人更愿意去伦敦旅行，过夜，然后在加州大学洛杉矶分校的临床研究实验室呆一天。我们很小心地确保没有理由不应该扫描某人，比如幽闭恐惧症或金属植入物。然后，邀请函发出了，包括旅行和酒店的安排，期待什么的细节——甚至还有当地景点和便利设施的小册子。

那些同意参加的人接受了一系列不同的评估，包括临床访谈、抽血、一小时的认知测试、身体和神经检查以及听力、视力和嗅觉测试。最后，来了扫描器的访问。

一旦血液测试结果得到处理并由专家审查MRI扫描，如果发现任何临床相关问题，这些问题将反馈给参与者及其全科医生，并根据需要提供建议。

随着研究的进展，在反馈和与参与者的密切接触之后，我们增加了更多的测试，包括详细的心脏功能评估，为人们提供腰椎穿刺（约30%的人同意），以及使用智能手表监测活动和睡眠。

记者大卫·沃德是NSHD的参与者。我们强烈保护参与者的匿名性，但大卫一直愿意表明自己的身份，并写了76年来被研究是什么感觉。“它跟随我整个学校，测试我的大脑，检查我的发展，并密切关注我的教育进步。它一直伴随着我，直到1967年期末考试前，我差点死于气胸，然后记录了我结婚，成为了父亲，在全国各地寻找新的工作。

“我很高兴地夸耀我被描述为地球上学习最好的人之一。我悄悄地感到自豪的是，关于我的信息，从我出生时有多少双靴子到我现在的记忆状态，已经出现在至少八本书和700种其他出版物上。

“我的大脑衰竭两次接受了一系列持续一天大部分时间的严格认知测试。但当我努力提高我的记忆力，说服我的大脑双方合作时，我想到了我在阿尔茨海默病协会举办的“为大脑唱歌”定期会议上遇到的人。可能只是，所有这些测试和它们提供的数据最终会对阻止一种让我们所有人都害怕的疾病的进展做出微小的贡献。”

我们不能试图涵盖我们迄今为止的所有众多研究结果，因为已经有如此多的研究结果。但我们的调查突出了一些关键主题。

我们发现，在该队列中，大约18%的“认知正常”人进行了淀粉样PET扫描，就像阿尔茨海默氏病患者一样——这一发现与世界各地没有症状的人的其他研究一致。这些人在敏感的认知测试中的表现也略低，脑萎缩率略有增加。

虽然淀粉样蛋白频率发现的意义尚不清楚——因此，我们的方案和同意程序意味着，与一些MRI发现不同，我们不会将结果提供给参与者——我们认为这些人未来患认知障碍的风险更高，我们计划在未来几年密切关注的东西。

我们发现，在童年时评估的认知预测了大约60年后的认知。这与整个队列的早期发现一致，表明认知表现的某些方面在一生中是稳定的。这很重要，因为认知功能不仅仅是大脑的问题——它有助于塑造日常技能，支持生活质量，并最终预测我们的寿命。

然而，认知表现水平可能会得到提高。在同一份报告中，中年的教育和职业在考虑儿童认知分数后预测了后期的认知。我们在整个队列中也看到了这一点，这反驳了一个古老的论点，即教育只不过是智商的标志。换句话说，无论幼儿期的认知技能如何，教育水平和职业类型都会对晚年的认知表现产生积极影响。

它还强调，教育不仅增加机会，而且对大脑健康有显著影响。

Insight 46的一些第一批出版物显示，40多岁的人（在某些情况下是30多岁）的高血压和血压上升预测大脑容量会减少。这种情况有几种可能的机制，包括高血压造成的微结构损伤和大脑中小血管损伤的负担较高。后者被认为是大脑脆弱的标志，增加了中风、痴呆、抑郁、行动不便和死亡的风险。

使用包括血压、抗高血压药物使用、糖尿病、吸烟和高体重在内的指数，在心脏健康方面也观察到了类似的结局。相反，在某些情况下，晚年血压下降可能是大脑健康不佳的标志。

类似的发现也可能适用于体重。一项后续分析发现，扫描前两年体重下降预示着淀粉样蛋白。

这些发现对公众健康具有重大影响，这表明心脏健康的常规检查，特别是血压，可能需要比通常建议的要年轻得多——可能在40岁或之前开始。

大多数专家都会同意，当我们有了治疗阿尔茨海默病的新药时，如果在疾病早期服用，它们可能会有最大的益处，预防认知能力下降的开始显然比试图减缓或阻止已经开始的记忆力下降要好。我们在Insight 46中进行的昂贵的PET扫描不太可能能够筛查整个人群，因此人们对开发血液测试有很大的兴趣。

使用最先进的方法，足够敏感，可以检测溶解在100万亿升水中的1克盐，我们能够证明血液标记物能够以85%的准确率检测大脑中的淀粉样蛋白。我们目前正在研究一系列新的血液测试，这些测试似乎在检测淀粉样蛋白方面更好，而且成本甚至更低。

能够从大脑中清除淀粉样蛋白的新药的前景为加强早期、廉价和大规模识别淀粉样蛋白病理学的努力提供了更多的理由。

使用整个NSHD队列的研究也显示了认知功能和几种身体功能之间的复杂关系，包括肺、骨骼和肾脏的功能。这可能反映了大脑和这些器官之间的生物学共享。我们目前正在寻找这些发现与我们在Insight 46中做出的大脑健康测量有何关系。一个类似的“共同原因”故事也适用于抑郁症和认知功能，我们目前正在研究抑郁症与大脑的关系。

另一方面，与健康相关的行为，如吸烟、体育锻炼和健康饮食似乎确实预测了认知功能（吸烟为负，运动和饮食为正）。

我们一直在强调对健康问题的预测，但了解复原力同样重要。为什么有些人可以通过或完全逃避这些问题，即使他们显然面临着基因或生活中某些不利因素的风险？归根结底是纯粹的运气吗？但运气，当然，只是说我们不知道什么的另一种方式。

这就把我们带到了退休的地方。退休是我们所能经历的最生动的人生过渡之一。然而，我们对它对衰老的影响知之甚少，包括精神衰老。工作提供了许多维持我们大脑健康的日常事物：体育活动、精神刺激、收入的保障、在社会中的作用和我们日常生活的结构。除非我们能找到维护或更换它们的方法，否则我们退休后就会冒失去这些东西的风险。

NSHD的生命历程设计为我们提供了一个理想的机会，可以调查退休对包括大脑健康在内的一系列健康结果的影响，我们希望能够在不久的将来报告这一点。

但也许Insight 46所能做出的最深刻的贡献是揭示了阿尔茨海默病的预测——阿尔茨海默病是老年人残疾和依赖的最大原因之一。在76岁的时候，队列研究在检查这方面还相对年轻。然而，随着参与者的年龄不断增长，老年痴呆症将不可避免地变得更加常见。

事实上，一些研究表明，如果我们生活在80多岁以上，我们有超过30%的机会患上这种疾病。为了降低这些几率，我们需要能够回顾整个生命过程，看看我们可以在哪里最好地干预。我们提到了教育和休闲活动，心脏健康，以及保持退休后的生活质量。但NSHD提供的丰富信息将打开甚至没有想到的可能性。

因此，为了实现这些目标，我们需要保持NSHD和Insight 46的运行。我们已经开始了另一波评估，将使专门进行脑部调查的研究成员人数增加到1000人。我们希望这些研究成为世界上第一个持续跟踪的关于一般健康和大脑健康的从摇篮到坟墓的研究。我们的目标是不断建立一个终身模型，让别人在我们自己退休后可以完成。

这将是一个路线图，指导未来研究的假设，但也使旅行在令人兴奋的新和未知的方向。

但最终，了解大脑中发生了什么的唯一方法就是在死后检查它——我们感到谦卑的是， Insight 46中已经有超过三分之一的人报名参加了尸检大脑捐赠。

NSHD的生命历程最终将完成，就像我们所有人一样。然而，这肯定不会是结束，这要归功于大量的数据和证据，这些数据和证据将继续来自英国不同的出生队列。

在我们继续规划未来评估的同时，我们回顾1946年与会者已经提供的令人难以置信的信息。在这样做的过程中，我们只能想象，如果詹姆斯·道格拉斯能看到他对分娩成本的研究现在在哪里——76年后，而且还在继续。