联合用药治疗癌症比单一用药更有效。然而，找出药物的最佳组合，并确保所有药物都到达正确的位置，可能是具有挑战性的。

为了帮助解决这些挑战，麻省理工学院的化学家们设计了一种瓶刷状的纳米颗粒，可以以易于控制的比例装载多种药物。利用这些颗粒，研究人员能够计算并提供用于治疗多发性骨髓瘤的三种癌症药物的最佳比例。

麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者之一耶利米·约翰逊(Jeremiah Johnson)说:“人们对寻找协同联合治疗癌症的方法很感兴趣，这意味着它们利用了癌细胞的某些潜在机制，使它们能够更有效地杀死癌细胞，但通常我们不知道正确的比例是多少。”

在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，纳米颗粒以他们确定的协同比例携带三种药物，比以相同比例给予三种药物但不绑定颗粒时，肿瘤缩小得更大。研究人员说，这种纳米颗粒平台可能被用于提供对抗各种癌症的药物组合。

哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所的医学教授Irene Ghobrial和Ceptur Therapeutics的总裁、麻省理工学院科赫研究所前临床研究员P. Peter ghorogchian也是这篇论文的高级作者，这篇论文今天发表在《自然纳米技术》杂志上。斯特拉斯堡欧洲癌症研究所的助理教授Alexandre Detappe和Hung Nguyen博士是这篇论文的主要作者。

控制的比例

使用纳米颗粒输送抗癌药物可以使药物在肿瘤部位积聚，并减少毒副作用，因为纳米颗粒可以防止药物过早释放。然而，只有少数纳米颗粒药物配方获得FDA批准用于治疗癌症，而且只有一种纳米颗粒含有一种以上的药物。

几年来，约翰逊的实验室一直在研究用于携带多种药物的聚合物纳米颗粒。在这项新研究中，研究小组重点研究了一种瓶刷状的粒子。为了制造这种颗粒，药物分子通过与聚合物结合而失活，然后以特定的比例混合在一起进行聚合。这形成了从中央主干延伸出来的链，使分子具有沿瓶刷主干的灭活药物(前药物)的瓶刷状结构。将药物连接在骨架上的连接子断裂会释放出活性物质。

“如果我们想要制造一个含有两种或三种药物或任何数量的药物的瓶刷，我们只需要合成这些不同的药物偶联单体，将它们混合在一起，然后聚合。由此产生的瓶刷的大小和形状与只有一种药物的瓶刷完全相同，但现在它们可以分布两种、三种或任何你想要的药物。”约翰逊说。

在这项研究中，研究人员首先测试了只携带一种药物的颗粒:硼替佐米，这种药物用于治疗多发性骨髓瘤，这种癌症影响一种被称为浆细胞的B细胞。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是一种防止癌细胞分解它们产生的多余蛋白质的药物。这些蛋白质的积累最终导致肿瘤细胞死亡。

当硼替佐米单独给药时，药物倾向于积聚在具有高蛋白酶体浓度的红细胞中。然而，当研究人员将他们的瓶刷前药版本的药物给小鼠时，他们发现颗粒主要积聚在浆细胞中，因为瓶刷结构保护药物不立即释放，使其能够循环足够长的时间到达目标。

协同组合

使用瓶刷颗粒，研究人员还能够分析许多不同的药物组合，以评估哪种药物最有效。

目前，研究人员通过在实验室培养皿中将癌细胞暴露在不同浓度的多种药物中来测试潜在的药物组合，但这些结果往往无法转化为患者，因为每种药物在人体内的分布和吸收不同。

“如果你向体内注射三种药物，这些药物在同一时间到达癌细胞的正确比例的可能性非常低。这些药物有不同的性质，导致它们去不同的地方，这极大地阻碍了这些已确定的协同药物比例的转化。”约翰逊说。

然而，将这三种药物放在一个颗粒中可能会克服这一障碍，并更容易实现协同比。由于很容易用不同浓度的药物制造瓶刷颗粒，研究人员能够比较携带不同比例硼替佐米和其他两种用于治疗多发性骨髓瘤的药物的颗粒:一种是免疫刺激药物pomalidomide，另一种是抗炎药物地塞米松。

将这些颗粒暴露在实验室培养皿中的癌细胞中，发现了协同作用的组合，但这些组合与使用不与瓶刷绑定的药物所确定的协同比率不同。

约翰逊说:“这告诉我们，无论何时你试图开发一种最终计划在纳米颗粒中使用的协同药物组合，你都应该在纳米颗粒的背景下衡量协同作用。”“如果你单独测量它的药物含量，然后尝试用这个比例制造纳米颗粒，你不能保证它会同样有效。”

新组合

在对两只多发性骨髓瘤小鼠模型的测试中，研究人员发现，与以相同比例给予的自由药物和三种不同单药瓶刷的混合物相比，具有协同比例的三种药物瓶刷显著抑制肿瘤生长。他们还发现，当给予高剂量时，他们的硼替佐米瓶刷在减缓肿瘤生长方面非常有效。虽然它被批准用于多发性骨髓瘤等血癌，但由于其治疗窗口和生物利用度有限，硼替佐米从未被批准用于实体肿瘤。

Johnson说:“我们很高兴地看到硼替佐米瓶刷前药本身是一种很好的药物，与硼替佐米相比，它显示出更好的疗效和安全性，这促使我们试图将这种分子作为下一代蛋白酶体抑制剂引入临床。”“它具有与硼替佐米完全不同的特性，能够有更广泛的治疗指数来治疗以前没有使用过硼替佐米的癌症。”

Johnson, Nguyen和Yivan Jiang博士成立了一家名为Window Therapeutics的公司，该公司正在进一步开发这些颗粒，用于临床试验。该公司还希望探索其他可用于治疗其他类型癌症的药物组合。

约翰逊的实验室还在研究使用这些颗粒与药物一起递送治疗性抗体，以及将它们与可以与药物分子一起递送信使RNA的更大颗粒结合。他说:“这个平台的多功能性为我们创造新的组合提供了无限的机会。”

这项研究部分由美国国立卫生研究院、白血病和淋巴瘤协会、美国国家科学基金会、德什潘德技术创新中心和国家癌症研究所的科赫研究所支持(核心)拨款资助。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。