麻省理工学院 | 手臂中枪

埃尔法尼是本文的主要作者。合著者包括杰里米·希弗斯坦（Jeremy M.Schieferstein），他在研究时是化学工程的博士后，现在是Elektrofi的高级科学家；Apoorv Shanker，化学工程博士后；Paula Hammond，化学工程学院教授和院长；Patrick S.Doyle，Robert T.Haslam（1911）化学工程教授，以及默克公司的研究人员。

多伊尔说：“这是一个重要的里程碑。”。“我们正在用单克隆抗体和其他种类的治疗方法改造下一代治疗方法。”

高检测抗体

与大多数传统药物不同的是，生物制剂是由小分子组成的化学制剂，是由蛋白质、糖和DNA片段组成的杂乱无章的链条，是从生物来源进行基因工程的。这些巨大的有机分子不适合像合成药丸或注射用悬浮液那样整洁、致密的包装。

以埃尔法尼和多伊尔关注的MAB为例，称为pembrolizumab，简称pembro。这种独特的抗体与一种与介导肿瘤细胞免疫反应相关的受体结合，并用于一系列有时难以治愈的癌症。Pembro通常在稀释溶液中静脉注射数小时，以达到有效所需的浓度。（默克公司已将该药物的这种制剂注册为Keytruda。）

多伊尔说：“当你试图浓缩现有配方时，分子的粘度会急剧增加。”。“在关键时刻，它们几乎开始相互感觉，并相互作用成为一种糊状物。”pembro分子被迫结合在一起，变得不稳定并改变其结构，破坏了它们的治疗特性。

因此，Doyle的软物质工程小组的研究团队着手研制一种pembro，这种pembro可以在足够高的浓度下注射，但剂量足够小，可以在皮肤下快速舒适地给药（这是大多数患者和临床医生吞下药丸后的第二选择）。凭借在流动、微流体和药物配方方面的专业知识，该实验室为应对这一挑战做好了充分准备。

顺其自然

埃尔法尼说：“这种MAB非常粘稠和精致，我们需要找到一些方法让其分子在注射器内自由移动。”。多伊尔说：“我们的洞察力是使用水凝胶颗粒，它是由含糖的、亲水的生物聚合物制成的，可以为蛋白质提供一个良好的环境，让蛋白质非常快乐。”。“我们曾将其用于其他应用程序，我知道如果我们能使其足够小，它们就可以穿过针头而不会堵塞。”

研究人员从毒性文献中得知，他们的水凝胶胶囊具有生物相容性，可以在注射器中发挥作用。埃尔法尼说：“水凝胶颗粒是有弹性的，可以相互滚动，实际上可以流动。”。在一到两毫米的皮下注射中，以合适的密度加入pembro分子看起来很容易。但是，就像很多工程领域一样，问题在于细节。

多伊尔说：“在整个制造过程中保持抗体的完整性是一件棘手的事情，然后确保它在皮肤下适当分散，从而具有生物有效性。”。任何偏离软水凝胶胶囊中pembro精确配方的情况都可能导致MAB无效或更糟。

在持续了近五年的一系列实验中，Doyle的实验室进行了实验，以实现功能的正确平衡。他们的研究依赖于一个自制的装置，该装置首先将生物聚合物溶液和pembro晶体喷射到空气中，然后喷射到浴缸中，在浴缸中熔化成珠子。

“我们在设计空间中测试了许多变量，”埃尔法尼说，包括不同浓度的pembro，以及聚合物溶液的组成和pH值。“我们的目标不仅仅是在实验室开发药物，而是开发一种易于适应药物制造的工艺。”凭借之前的行业背景开发稳定结晶结构的MAB类型，埃尔法尼帮助团队跨越了终点。多伊尔说：“他不仅把所有这些物理化学都带到了这个过程中，而且还弄清楚了实验设计以及如何实施。”。

广阔的平台

研究人员目前正在对其pembro配方进行体内试验，目的是在未来几年内获得美国食品和药物管理局的批准。但多伊尔和他的团队对他们发明的水凝胶平台有更广泛的目标。他说：“我们相信这个平台对MAB是不可知的，这意味着我们可以得到许多不同的分子，以达到适当的浓度和流动性。”。“这很重要。”

多伊尔设想的可能性之一是注射后缓慢、持续释放含有MAB的水凝胶颗粒——想想几周吧。该平台可以容纳其他类型的分子，如细胞因子，以增强免疫反应或靶向特定的癌症途径。水凝胶还可以结合两种药物，以增强彼此的性能。

埃尔法尼指出了该平台的潜在社会影响。他说：“我们的技术有可能通过减少患者对医院的依赖来提高治疗的可及性。”。他指出，用更少的单次注射代替静脉注射可以为更多的患者腾出更多的门诊时间，鼓励更大的依从性，甚至可以降低药物的价格。有朝一日，人们可能会在家里自己注射。

埃尔法尼对将更多药物转移到这个平台的想法特别感兴趣，其中包括一些在开发早期死亡的药物。他说：“有些制药公司因为无法以足够高的浓度配制而放弃了。”。“重新调整一种救生药物的用途并将其推向市场，这不是很令人兴奋吗？”