在《自然生物技术》杂志上发表的一篇论文中，剑桥大学的研究人员概述了一种新的DNA测序方法，可以检测小分子药物在哪里以及如何与目标基因组相互作用。

“了解药物在体内的作用机制对于创造更好、更有效的疗法至关重要，”该研究的共同第一作者、优素福·哈米德化学系的余祖涛博士说。“但当一种治疗药物进入一个拥有30亿个碱基的基因组的癌细胞时，就像进入了一个黑盒子。”

这种被称为化学图谱的强大方法，通过使研究人员能够检测小分子药物在DNA基因组上与靶标相互作用的位置，揭开了这个基因组黑盒子的面纱。

每年，数百万癌症患者接受基因组靶向药物治疗，如阿霉素。但是，尽管经过了几十年的临床应用和研究，基因组的分子作用模式仍然没有得到很好的理解。

“许多救命药物直接与DNA相互作用来治疗癌症等疾病，”共同第一作者约亨·斯皮格尔博士说。“我们的新方法可以精确地绘制药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发更好的药物。”

化学图谱允许研究人员使用一种称为小分子定向转座酶Tn5修饰的策略，以前所未有的精度对小分子-基因组相互作用进行原位定位。该方法检测基因组中小分子与基因组DNA或DNA相关蛋白质结合的结合位点。

在这项研究中，研究人员使用化学图谱来确定广泛使用的抗癌药物阿霉素在人类白血病细胞中的直接结合位点。该技术还表明，在已经暴露于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂tucidinostat的细胞上使用阿霉素的联合治疗可能具有潜在的临床优势。

该技术还被用于绘制某些分子在DNA g -四重链(即G4s)上的结合位点。G4s是与基因调控有关的四链二级结构，可能成为未来抗癌治疗的靶点。

他说:“我为我们能够解决这个长期存在的问题而感到自豪——我们已经建立了一种高效的方法，这将为新的研究开辟许多道路。”

领导这项研究的尚卡尔·巴拉苏布拉曼尼亚教授爵士说:“化学图谱是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白质结合的位置。”它为一些药物疗法如何与人类基因组相互作用提供了巨大的见解，并使开发更有效、更安全的药物疗法变得更容易。”

参考:

于祖涛，Jochen Spiegel等。化学图谱分析了细胞内药物与染色质的结合自然生物技术(2023)。DOI: 10.1038 / s41587 - 022 - 01636 - 0

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