众所周知，携带一个APOE4基因变体副本的人患阿尔茨海默氏症的风险会增加三倍，携带两个副本的人患阿尔茨海默氏症的风险会增加约十倍，但其根本原因，以及如何帮助患者，在很大程度上仍是未知的。麻省理工学院的一个研究小组11月16日发表在《自然》杂志上的一项研究提供了一些新的答案，这是一系列更广泛的研究的一部分，这些研究已经证明了APOE4对大脑中细胞类型的影响。

这项新研究结合了来自死后人脑、实验室培养的人脑细胞和阿尔茨海默氏症模型小鼠的证据，表明当人们有一到两个APOE4副本，而不是更常见的、风险不高的APOE3版本时，一种叫做少突胶质细胞的细胞会对胆固醇管理不善，无法将脂肪分子运输到长藤状轴突“布线”上，而神经元则通过这种“布线”来连接大脑电路。这种被称为髓磷脂的脂肪绝缘体的缺乏可能是阿尔茨海默病的病理和症状的重要原因，因为没有适当的髓磷脂，神经元之间的通信就会退化。

由麻省理工学院的Li-Huei Tsai教授领导的研究小组最近的研究发现，APOE4以不同的方式破坏脂肪分子或脂类，这些脂类是由包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞在内的关键脑细胞类型处理的。Li-Huei Tsai教授是麻省理工学院学习和记忆和衰老大脑计划的Picower研究所的主任。在新的和早期的研究中，该团队已经确定了在实验室中出现的化合物，可以纠正这些不同的问题，产生潜在的基于药物的治疗策略。

这项新研究不仅通过发现APOE4如何破坏髓鞘形成，还通过使用单核RNA测序(snRNAseq)首次对主要脑细胞类型进行系统分析，比较APOE4和APOE3患者的基因表达差异。

麻省理工学院大脑与认知科学系的蔡教授说:“这篇论文非常清楚地从死后人类大脑的snRNAseq中以基因型特异性的方式表明，APOE4对不同脑细胞类型的影响非常明显。”“我们看到脂质代谢的收敛被打乱，但当你真正深入研究不同类型的脑细胞中被打乱的脂质途径时，它们都是不同的。

“我觉得脂质失调可能是我们观察到的许多病理的基础生物学，”她说。

这篇论文的主要作者是乔尔·布兰查德(Joel Blanchard)，他是西奈山伊坎医学院的助理教授，在蔡崇信的麻省理工学院实验室开始了博士后工作;Djuna Von Maydell和Leyla Akay，她们是Tsai实验室的研究生;以及Human Technopole研究小组负责人、麻省理工学院计算机科学教授Manolis Kellis实验室的前博士后Jose Davila Velderrain。

有许多检查髓鞘形成的方法

死后的人类大脑样本来自宗教秩序研究和匆忙记忆和衰老项目。该团队的snRNAseq结果是von Maydell免费提供的数据集，包含了来自32人的前额叶皮层的11种不同类型的超过160,000个个体细胞，其中12个拥有两个APOE3副本，12个拥有APOE3和APOE4各一个副本，还有8个拥有两个APOE4副本。APOE3/3和APOE3/4样本根据阿尔茨海默病诊断、性别和年龄进行了平衡。所有APOE4/4携带者都患有阿尔茨海默症，8人中有5人是女性。

一些结果反映了已知的阿尔茨海默病的病理，但其他的模式是新的。其中一项研究表明，携带apoe4的少突胶质细胞表现出更高的胆固醇合成基因表达和胆固醇运输中断。人们的APOE4拷贝越多，影响就越大。考虑到蔡氏和凯利斯实验室在2019年之前的一项分析结果，这尤其有趣，该分析将阿尔茨海默病与少突胶质细胞中髓鞘化基因表达减少联系起来。

通过使用各种技术直接观察组织，研究小组发现在APOE4大脑中，异常量的胆固醇在细胞体内积累，特别是在少突胶质细胞中，但在神经轴突周围相对缺乏。

为了了解原因，研究小组使用患者来源的诱导多能干细胞，创建了实验室细胞培养的少突胶质细胞，通过工程改造，使其仅因是否具有APOE4或APOE3而不同。APOE4细胞再次出现严重的脂质破坏。特别是，受影响的少突胶质细胞在体内囤积了额外的胆固醇，有迹象表明，额外的内部脂肪对内质网的细胞器造成了压力，内质网在胆固醇运输中起着重要作用，确实减少了向细胞膜运输的胆固醇。之后，当它们与神经元共培养时，APOE4少突胶质细胞不能像APO3细胞那样使神经元髓鞘化，无论神经元是否携带APOE4或APOE3。

研究小组还观察到，在死后的大脑中，APOE4携带者的髓鞘形成要少于APOE3携带者。例如，在APOE4大脑中，贯穿胼胝体(连接大脑半球的结构)的轴突周围的鞘明显更薄。在携带人类APOE4基因的小鼠和携带APOE3基因的小鼠中，情况也是一样的。

有效的干预

急于找到一种潜在的干预手段，研究小组将注意力集中在影响胆固醇的药物上，包括抑制胆固醇合成的他汀类药物和帮助胆固醇运输的环糊精。他汀类药物没有帮助，但将环糊精应用于培养皿中培养的APOE4少突胶质细胞，减少了细胞内胆固醇的积累，并改善了与神经元共培养的髓鞘形成。此外，它对APOE4小鼠也有这些作用。

最后，研究小组用环糊精治疗了一些APOE4小鼠，而不治疗其他小鼠，并对它们进行了两种不同的记忆测试。经环糊精处理的小鼠在两项测试中的表现都明显更好，这表明髓鞘形成的改善与认知能力的改善之间存在关联。

Tsai说，一幅清晰的图景正在显现，通过细胞类型干预纠正特定的脂质失调可能有助于抵消APOE4对阿尔茨海默病的作用。

“令人鼓舞的是，我们已经看到了一种挽救实验室和小鼠模型少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法，”蔡说。“但除了少突胶质细胞，我们可能还需要找到临床有效的方法来照顾小胶质细胞、星形胶质细胞和血管系统，以真正对抗疾病。”

除了Tsai和Kellis两位主要作者，论文的其他作者还有Hansruedi Mathys、Shawn Davidson、Audrey Effenberger、Chih-Yu Chen、Kristan Maner-Smith、Ihab Jahhar、Eric Orlund、Michael Bula、Emre Agbas、Ayesha Ng、Michael Bula、Emre Agbas、Martin Kahn、Cristina Blanco-Duque、Nicolas Lavoie、Liwang Liu、Ricardo Reyes、Yuan-Ta lin、Tak Ko、Lea R 'Bibo、William Ralvenius、David Bennet和Hugh Cam。

Robert A.和Renee . Belfer基金会，JPB基金会，Carol和Gene Ludwig家庭基金会，治愈阿尔茨海默氏症基金和国家卫生研究院资助了这项研究。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。