最常见的肝癌类型是肝细胞癌（HCC），它已经是全球第三大癌症相关死亡原因，美国和世界各地的病例都在上升。虽然化疗、手术和肝移植可以帮助一些患者，但肝癌的靶向治疗可以挽救数百万人的生命。

最近的研究提供了关于一个潜在目标的线索：细胞内的昼夜节律时钟蛋白，它有助于协调一天中身体功能的变化。但这项研究的大部分只是暗示了昼夜节律功能与肝癌之间的间接联系，例如，从肝癌患者身上采集的细胞破坏了昼夜节奏。

现在，南加州大学凯克医学院的研究人员领导的一项研究不仅将昼夜节律钟蛋白与肝癌直接联系起来，而且还精确地显示了癌细胞如何劫持昼夜节制钟机制来分裂和扩散。这项研究刚刚发表在杂志上美国国家科学院院刊还发现，抑制关键时钟蛋白可以阻止癌细胞增殖。

该研究的高级作者说：“早期的研究并没有给我们提供一个真正的方法来了解我们如何使用特定的治疗方法来靶向肝癌细胞内的过程。在本文中，我们正在朝着这个方向迈出第一步。”，Steve A.Kay，博士南卡罗来纳州凯克医学院神经病学、生物医学工程和定量计算生物学教授，南卡罗来纳州迈克尔逊聚合生物科学中心主任

这项研究是南加州大学诺里斯综合癌症中心细胞生物学专家和临床医生之间的合作，该中心以其在包括肝癌在内的各种癌症临床试验中的领导地位而闻名。

他说：“我们很高兴能找到一种新的、创新的治疗策略，最终可能改善肝癌患者的预后。” Heinz-Josef Lenz，医学博士，医学和预防医学教授，临床研究副主任，南加州大学诺里斯分校胃肠道癌症项目联合负责人。“通过靶向生物钟，我们不仅靶向肿瘤细胞，也靶向肿瘤周围区域，这有助于提高其他靶向治疗的疗效。”

中断细胞周期

为了阐明昼夜节律时钟蛋白在肝癌中的作用，Kay、Lenz及其同事结合细胞培养、基因组分析和动物模型进行了一系列实验。

首先，研究人员表明，两种关键的时钟蛋白，即clock和BMAL1，对肝癌细胞在细胞培养中的复制至关重要。当CLOCK和BMAL1被抑制时，癌细胞的复制过程被中断，最终导致细胞死亡或凋亡。触发细胞凋亡是许多现代癌症治疗的目标，在此过程中，细胞停止分裂，然后自行构建。

接下来，研究小组利用多年来对人体昼夜节律时钟蛋白的研究建立的基因组样本工具箱，进一步了解时钟和BMAL1的作用。在其他研究结果中，他们发现消除时钟蛋白会降低酶Wee1的水平，并增加酶抑制剂P21的水平。

凯说：“这正是你想要的，因为当谈到癌细胞增殖时，P21是刹车，Wee1是油门。”凯也是南加州大学诺里斯癌症药物开发中心的联合主管。

最后，研究人员测试了他们的发现体内注射未经修饰的人肝癌细胞的小鼠生长出大肿瘤，但那些注射经修饰以抑制CLOCK和BMAL1的细胞的小鼠几乎没有肿瘤生长。

开发靶向治疗

了解癌细胞如何劫持生物钟蛋白是阻止肝癌传播的一大步，但研究人员还有更多问题要回答。例如，凯和他的团队希望探索生物钟蛋白、Wee1和P53基因之间的关系。该基因有助于阻止体内肿瘤的生长，长期以来，P53基因突变与各种癌症的高风险有关。

凯说：“我们真的需要了解这种关系，以便更好地确定哪些患者可能从针对CLOCK和BMAL1的靶向治疗中受益最大。”。

他和他的团队还希望开始测试针对肝癌患者的CLOCK和BMAL1的实验药物。这项工作是他们更大规模研究的一部分，该研究分析了几种癌症的昼夜节律时钟蛋白，包括胶质母细胞瘤、白血病和结直肠癌。

关于本研究

除了Kay和Lenz，该研究的其他作者是南加州大学凯克医学院神经病学系的Meng Qu和Alexander Vu；南加州大学凯克医学院病理学系的Raymond Wu和Hidekazu Tsukamoto；匹兹堡大学神经病学系张国欣和杰里米·里奇；加州大学河滨分校植物学与植物科学系韩曲、贾振宇；和来自希望之城国家医疗中心阿瑟·里格斯糖尿病和代谢研究所的黄文东。

这项工作得到了南加州大学诺里斯综合癌症中心转化团队加速器项目的支持；国家卫生研究院[P30 CA047904，CA238662，CA197718，NS103434，CA139158，DK124627，P50 AA011999，U01 AA027681]；美国农业部国家粮食和农业研究所拨款[2019-67022-29930]；退伍军人事务部[5 I01BX001991]；以及生物医学实验室研发研究职业科学家奖[5 IK6BX004205]。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。