加州大学圣地亚哥分校 | 可生物降解的聚合物系统为治疗类风湿性关节炎提供了新希望

该研究建立在临床对调节免疫系统以治疗癌症和自身免疫性疾病的兴趣日益浓厚的基础上，以及之前对全反式维甲酸 (ATRA) 的研究基础上，ATRA 可在体内自然产生并帮助细胞生长和发育。通过从生物材料工程实验室的角度应对这些挑战，该团队在之前的方法中增加了两项关键创新：局部释放和利用联合微环境实现持续有效性。

使用这种方法，将封装的 ATRA 直接注射到受类风湿性关节炎影响的关节中，在那里它至少可以保持数周的效果。在此期间，ATRA 将致病细胞转化为疾病停止细胞，称为调节性 T 细胞，可以治疗或预防身体其他部位的疾病。

“从本质上讲，我们的系统将疾病部位变成了一个生产调节性 T 细胞的工厂，”加州大学圣地亚哥分校的化学工程研究生 David A. McBride 说，他的导师是纳米工程教授 Nisarg Shah。 “它使用可生物降解的生物材料来促进 ATRA 的定时释放，ATRA 可以重新编程 T 细胞，以便它们可以治疗疾病。

该研究发表在 2023 年 3 月 8 日的 Advanced Science 上。 McBride 是该论文的合著者。

哈佛大学贝斯以色列女执事医疗中心风湿病学系医学副教授 Iannis Adamopoulous 说：“这是一个非常有前途的研究方向，利用免疫工程中最新最好的技术来对抗关节炎。”

什么是 ATRA？

ATRA 是目前 FDA 批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病 (APML) 的小分子。过去二十年的研究表明，它在治疗自身免疫性关节炎和缓解炎症方面也有希望。然而，该方法依赖于 ATRA 在全身自由移动，这可能导致免疫抑制和潜在的显着脱靶毒性，以及其他不良副作用。

“之前的工作证实 ATRA 具有治疗自身免疫性关节炎的潜力，但给药途径排除了这项工作与临床转化的相关性，”McBride 说。

当使用可生物降解材料封装 ATRA 时，它可以以治疗浓度直接注射到关节中，但当它扩散出关节时，它以低得多的浓度进入循环，从而最大限度地减少或防止不良影响。如果没有生物材料封装提供的控制释放，患者将需要每天多次注射才能达到相同的效果，这在大多数情况下是不切实际的。

怎么运行的

当人体免疫系统正常运作时，辅助性 T 细胞会在体内巡逻以寻找致病病原体。当检测到病原体时，辅助性 T 细胞可以募集更多细胞来帮助对抗它。 “这有点类似于你可能让警车在城市中漫游，当有人看到犯罪发生时，他们会呼叫后援以控制局势，”麦克布赖德说。

许多自身免疫性疾病是由“错误识别”引起的，在这种情况下，这些细胞会攻击一个感知到的危险目标，而这个目标实际上是体内正常功能细胞的一部分。这种致病性 T 细胞的后续增殖，麦克布赖德称之为“坏苹果”，可能是遗传和环境因素共同作用的结果，当它们召集大量免疫细胞进行不必要的对峙时，会对身体造成严重破坏。

例如，“在 1 型糖尿病中，你的坏苹果会要求增强你的胰腺，”麦克布赖德说。 “在多发性硬化症中，它会损害您的神经元。

在类风湿性关节炎中，它会损害您的关节。因此，您的免疫系统将此识别为要攻击的对象，它会去这些地方招募一堆额外的免疫细胞并进行一场战争，直到所有病原体都消失。除此之外，在这种情况下，它不是在攻击病原体，而是在攻击身体的健康部位。”

关节等不建议重复注射的区域，缓释制剂允许足够的治疗暴露来翻转平衡。

ATRA 对细胞机器读取细胞 DNA 的能力进行了持久的修改，从而改善了抗炎调节性 T 细胞的功能。这会治疗疾病部位的 T 细胞，并产生特定于该患病组织的调节性 T 细胞。然后，当这些细胞移动到其他疾病部位时，它们可以帮助解决炎症并促进愈合。由于这些细胞对疾病具有特异性，因此它们不会干扰正常的免疫功能，从而使它们能够补充现有疗法或为需要它们的患者提供替代方案。

McBride 说：“最酷的部分是，疾病的治疗部位，即坏苹果以前繁殖的地方，现在变成了可以产生调节剂的地方，这些调节剂现在可以巡逻身体并真正预防疾病。”

现有方法的局限性

类风湿性关节炎患者经常接受疾病缓解抗风湿药 (DMARD) 治疗，并且这种方法在许多患者中效果很好。然而，大约三分之一的患者对一线 DMARD 反应不充分，并且存在一些明显的缺点。

首先，在使用 DMARD 时，一些患者变得更容易感染传染病并且对疫苗的反应更弱。在这方面，“COVID-19 大流行让公众对免疫抑制的风险有了更多的了解，”McBride 说。

此外，由于目前用于治疗类风湿性关节炎的大多数免疫抑制剂会在系统中停留长达两周，因此如果发生危险的感染，则无法停止治疗。当患者同时使用两种或多种治疗时，情况会更加复杂，由于疾病的复杂性，这种情况并不少见。使用多种强效免疫抑制剂会加剧感染或癌症的风险。

“如果你可以选择一种没有免疫抑制作用的治疗方案，那么你就可以真正降低需要多种治疗方式来控制自身免疫性疾病的患者的风险，”麦克布赖德说。

最后，对于一些患者来说，免疫抑制剂在一段时间内效果很好，然后就失效了。当他们的身体产生中和药物的抗体或出现新的疾病途径时，就会发生这种情况。像这样的新疗法可能会补充 DMARD，补偿减弱的疗效或需要较低的剂量开始。

“在控制良好的患者中，减少或消除对免疫抑制药物的需求是可取的，”Shah 说。“然而，当尝试这样做时，研究表明这种疾病可能会再次发作。因此，非免疫抑制的选择可能会更有效很长的路要走。”

研究方法、挑战和下一步

该团队使用小鼠和人类细胞的组合测试了其生物材料封装方法。在取得积极成果后，他们转向了自身免疫性关节炎的小鼠模型，更接近于模拟人类受试者自身免疫性疾病真实病例的显着复杂性。

这项工作需要多种疾病模型，每一种模型都旨在证明团队假设的一个特定方面，并严格跟踪细胞从注射时的起源点到它们再循环并证明能有效对抗疾病的其他位置。

目前，研究人员正积极致力于商业化。 “由于这是我第一次遇到这样的事情，我很难估计，但我们目前的目标是在五年内获得批准开始临床试验，”麦克布赖德说。为了评估可能的商业化路线，McBride 参与了加州大学圣地亚哥分校全球企业家研究所 (IGE) NSF I-Corps 和 MedTech 加速器计划。

多学科方法的力量

当他进入加州大学圣地亚哥分校的研究生院时，麦克布赖德专注于对生物系统中的复杂信号模式进行建模，类风湿性关节炎为此提供了许多有趣的例子。随着对疾病人性方面的认识，他变得更加投入。

“我总是很惊讶有多少人知道有人在与自身免疫性疾病作斗争，或者他们自己正在与自身免疫性疾病作斗争，”他说。 “这些经历真的把它从一个我试图解决的纸上有趣问题变成了朋友和家人生活中的一个真实、困难的问题，”

这项研究需要高度跨学科的方法，依赖于生物材料设计、免疫学、临床风湿病学等领域专家的投入。 McBride 认为加州大学圣地亚哥分校高度协作的环境是其成功的关键因素。

当前的许多方法会阻断免疫细胞用来交流的化学信号，有效地阻止致病性 T 细胞在不消除“害群之马”的情况下召集增援。定时释放的 ATRA 将它们重新编程为调节性 T 细胞或“好苹果”。这些细胞仍然具有识别和激活关节的能力，但它们不会调用额外的免疫细胞，而是有助于解决炎症。在关节等不建议重复注射的部位，缓释制剂可提供足够的治疗暴露来扭转平衡。

现有方法的局限性

研究方法、挑战和下一步

多学科方法的力量

“我总是很惊讶有多少人知道有人在与自身免疫性疾病作斗争，或者他们自己正在与自身免疫性疾病作斗争，”他说。 “这些经历确实使它从一个有趣的纸上问题转变为我正在尝试将我们的发现从实验室转移到临床，”他说。 “最近，我们很高兴获得加州大学圣地亚哥分校加速创新市场计划的内部资助。”

Shah、McBride 和论文的共同资深作者 Nunzio Bottini，医学博士，博士，前加州大学圣地亚哥分校医学教授，现供职于 Cedars-Sinai 医学中心，获得了 2023 年加速创新上市 (AIM) 奖。“通过包括高素质的行业和投资专家在选择过程中，它为我们的想法的商业潜力提供了宝贵的验证，”Bottini 说。 “此外，它还支持实验室完成加速翻译所需的概念验证工作证明。”

论文：免疫调节微粒表观遗传调节 T 细胞并系统地改善自身免疫性关节炎

合著者：加州大学圣地亚哥分校纳米工程和化学工程系的 David A. McBride 和 Matthew D. Kerr； Wade T. Johnson，加州大学圣地亚哥分校纳米工程系； Anders Nguyen，瑞典哥德堡大学医学院 Sahlgrenska 学院风湿病学和炎症研究系；

Martina Zoccheddu，加州大学圣地亚哥分校风湿病学、过敏和免疫学系医学系； Mina Yao 和 Edward B. Prideaux，加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系； Nicholas C. Dorn，加州大学圣地亚哥分校纳米工程和化学工程系； Wei Wang，加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系和细胞与分子医学系； Mattias N.D. Svensson，风湿病学和炎症研究系，Sahlgrenska 学院，研究所

瑞典哥德堡大学医学； Nunzio Bottini*，加州大学圣地亚哥分校风湿病学、过敏和免疫学系医学系；和 Nisarg J. Shah*，加州大学圣地亚哥分校纳米工程和化学工程系。