宾夕法尼亚州。 -为什么一些膀胱癌对一种叫做免疫检查点抑制剂的免疫疗法有耐药性? 宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现，肿瘤内细胞的遗传和病理多样性可能是挑战的一部分。

通过与宾夕法尼亚州立大学健康米尔顿·s·好时医疗中心的肿瘤学家和研究人员合作，该团队正在努力寻找新的预防膀胱癌的策略和治疗方法。

病理学、检验医学和泌尿学副教授约书亚·沃瑞克(Joshua Warrick)博士说:“科学家、医生和患者经常没有想到的一件事是，癌症是一种进化疾病。” “当我们研究任何肿瘤，特别是膀胱癌的细节时，我们发现肿瘤的不同部分并不总是完全相同。 它们通常是异质的，具有不同的外观和遗传特征，这对肿瘤学家来说是一种挑战。 ”

在美国，每年大约有8万例膀胱癌被诊断出来。 几十年来，研究人员一直使用铂基联合化疗来治疗从肿瘤起源扩散的转移性膀胱癌患者。 治疗计划可能包括一种叫做免疫检查点抑制剂的免疫疗法。 然而，大多数膀胱癌对这些检查点抑制剂有耐药性，即使有反应的患者也可能发现他们的肿瘤最终会抵抗治疗。

膀胱癌通常被Warrick等病理学家归类为尿路上皮癌。 但在局部晚期和转移性膀胱癌中，病理学家可能会在肿瘤中遇到混合组织学或不同类型的细胞。 在膀胱癌的情况下，你可能有鳞状分化-一种不同于尿路上皮癌的癌细胞类型。

Warrick说:“这意味着在一些患者中存在两种类型的肿瘤细胞。” “先前的研究告诉我们，这些患者的癌症对治疗的反应可能较差。 了解这些混合组织学肿瘤的生物学起源将有助于我们为这种不断发展的疾病开发新的治疗方法。 ”

约书亚·沃瑞克在显微镜下观察。

病理学、实验室医学和泌尿学副教授约书亚·沃瑞克博士说，癌症是一种进化疾病。 他是一个致力于寻找膀胱癌新预防策略和治疗方法的团队的一员。 来源:宾夕法尼亚州立医学院/宾夕法尼亚州立大学。 知识共享

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一个由来自多个机构的研究人员和医生组成的大型团队与Warrick合作开展了这个项目，包括病理学和检验医学、泌尿学、生物化学和分子生物学副教授David DeGraff，他与纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的Hikmat Al-Ahmadie共同领导了这项研究。

“这些合作是关键，”DeGraff说。 “宾州州立大学参与该项目的研究人员，以及我们在纪念斯隆·凯特琳癌症中心和其他地方的合作者，帮助我们确保这项研究是可转化的。 临床观察影响了实验室研究，反过来，我们的发现有一天可能会通过新的预防、诊断或治疗策略导致临床护理的改变。 ”

首先，研究人员分析了在MSK收集的近850个膀胱肿瘤。 这些肿瘤中69%是纯尿路上皮癌，10%有鳞状分化的证据。

为了通过更深入的方法研究肿瘤细胞分化及其生物学过程，Jay Raman博士、Matt Kaag博士等泌尿肿瘤学家和Monika Joshi博士等医学肿瘤学家向Warrick和DeGraff提供了从Milton S. Hershey医疗中心收集的患者肿瘤样本。 通过由宾夕法尼亚州立大学公共卫生科学、生物化学和分子生物学助理教授Vonn Walter和MSK的Wenhuo Hu领导的一系列实验和计算分析，研究人员了解了更多关于肿瘤的遗传学。 他们表明，虽然尿路上皮癌和鳞状细胞看起来不同，但它们拥有共同的遗传祖先——或细胞起源。

“我们是第一个证明这一概念的团队，”DeGraff说。 “在疾病发展过程中，尿路上皮癌通过一种称为可塑性的过程转化为鳞状细胞，但它们具有相同的肿瘤细胞来源。 在这项研究之前，关于尿路上皮癌的可塑性是否导致肿瘤异质性存在争议。 ”

DeGraff研究了像FOXA1这样的基因的表达和失调是如何导致癌症发展的，这些基因是维持尿道、膀胱和其他部位发现的尿路上皮细胞身份的关键。 在这项特别的研究中，他们发现FOXA1, GATA3和PPARG的表达缺失会导致膀胱癌的可塑性。

通过进一步分析，研究人员确定具有鳞状分化的肿瘤区域具有独特的干扰素特征，或细胞对癌症做出反应时释放的信号蛋白，这可以影响免疫系统如何与这些细胞相互作用。 他们发现，不仅FOXA1表达的降低在鳞状细胞中激活了这种干扰素签名，而且具有混合组织的肿瘤似乎对一种针对PD-L1蛋白质的免疫检查点抑制剂具有耐药性。 产生大量这种蛋白质的癌细胞更容易受到免疫疗法的影响。 研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

最后，DeGraff和Warrick说他们的研究对临床试验设计和病人护理有一定的意义。 他们指出，肿瘤内具有异质性或混合细胞类型的患者通常被排除在临床试验之外。 他们说，由于分子预测测试正在开发用于癌症，因此非常需要避免活检过程中的抽样偏差。 他们解释说，如果只对肿瘤的选定区域进行采样，分化的肿瘤细胞可能会被遗漏。

Warrick说:“我们的工作对确定膀胱癌患者最有可能对某些免疫疗法产生反应具有意义。” “我们发现，形态异质性，或肿瘤中不同细胞类型的存在，也意味着免疫环境的异质性。 我们需要对肿瘤进行进一步分析，并进行临床试验，以确定最佳治疗方法。 ”

如果没有病理科、检验医学系和泌尿系的支持，以及捐赠样本进行研究的捐赠者和患者的支持，就不可能更好地了解癌症。 DeGraff指出，宾夕法尼亚州立大学健康膀胱癌幸存者小组的贡献得到了赞赏，并提醒他自己工作的重要性。

“作为一名大部分时间都在实验室工作的科学家，与患者建立联系对我来说很有意义，”德格拉夫说。 “听到他们的故事，被他们的慷慨所感动，有助于临床医生和科学家推动这些重要的发现向前发展。”

大卫·德格拉夫在实验室里看电影。

病理学和检验医学、泌尿学、生物化学和分子生物学副教授戴维·德格拉夫(David DeGraff)指出，参与该项目的众多研究人员有助于团队确保他们的研究是可转化的。 他们正在寻找新的预防膀胱癌的策略和治疗方法。 来源:宾夕法尼亚州立医学院/宾夕法尼亚州立大学。 知识共享

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胡文火、郭风申、伊丽娜·奥斯特罗夫纳亚、朱迪·萨伦巴姆、陈英贝、阿努拉达·戈帕兰、Sahussapont Sirintrapun、萨姆森·范恩、萨蒂什·提库、金光姬、茉莉·托马斯、纳加尔·卡兰、高思智、蒂莫西·陈、蒂莫西·高子宇、马尼莎·克林顿、安德鲁·莱尼斯、蒂莫西·陈、尼古拉斯·索奇、什维塔· 查凡、 阿格尼斯·维亚尔、尼曼· 莫希布拉、伯纳德·博什纳、尤金·彼扎克、张敏元、戈帕·伊耶、乔纳森·罗森博格、迪恩·巴约林、维克多· Reuter、陈宇、塞缪尔·冯特、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Solit和Hikmat Al-Ahmadie; 宾夕法尼亚州立医学院的Hironobu Yamashita, Vonn Walter, Lauren Shuman, Jenna Craig和Suzanne Merrill; 范德堡大学医学中心的Lan Gellert; 巴拉那联邦大学的Mauro Castro; 加拿大迈克尔·史密斯基因组科学中心的戈登·罗伯逊; 波士顿儿童医院的罗莎琳·亚当; 堪萨斯大学医学中心的约翰·泰勒三世; 莱文癌症研究所的彼得·克拉克也参与了这项研究。 宾夕法尼亚州立大学的研究人员声明没有相关的利益冲突。 其他披露的信息可以在手稿中找到。 上述研究得到了阿尔伯特膀胱癌护理与研究研究所、生存周期、马克基金会、帕克癌症免疫治疗研究所、塞缪尔·韦克斯曼癌症研究基金会、国防部(资助号w81xw -21-1-0916)、美国癌症协会(资助号RSG 17- 233-01-TBE)、W.W.史密斯慈善信托基金、宾夕法尼亚州立医学院Ruth Heisey Cagnoli泌尿外科捐赠基金的支持。 宾夕法尼亚州立大学卫生院膀胱癌支持小组，美国国立卫生研究院(资助号R01 CA233899, P01CA221757和P50CA221745)，斯隆凯特林癌症研究所癌症研究中心支持基金(资助号P30CA008748)， Marie-Josée和Henry R Kravis分子肿瘤学中心。 以上观点仅代表作者个人观点，并不代表研究发起人的观点。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。