随着DALL-E 2和Midtrivel等平台的发布，扩散生成模型已经成为主流，因为它们能够从文本提示（如“20世纪80年代，泰迪熊在月球上进行新的人工智能研究“但是麻省理工学院的Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所（Jameel Clinic）的一组研究人员认为，除了创建超现实的图像之外，扩散生成模型还可以有更多的功能，它们可以加速新药的开发，降低副作用的可能性。

A类纸张介绍这种新的分子对接模型，称为 DiffDock公司将在第十一届国际学习代表大会上介绍。该模型对计算药物设计的独特方法是对大多数制药公司使用的当前最先进工具的范式转变，为彻底改革传统药物开发管道提供了重大机遇。

药物通常通过与组成我们身体的蛋白质或细菌和病毒的蛋白质相互作用发挥作用。分子对接是为了通过预测配体（即药物分子）和蛋白质可以结合在一起的原子三维坐标来深入了解这些相互作用。

分子对接成功地鉴定出了目前治疗艾滋病毒和癌症的药物，每种药物平均需要十年的开发时间90%未通过昂贵临床试验的候选药物（大多数研究估计平均药物开发成本为每种药物约10亿美元至20亿美元以上)难怪研究人员正在寻找更快、更有效的方法来筛选潜在的药物分子。

目前，用于电子药物设计的大多数分子对接工具都采用“采样和评分”方法，寻找最适合蛋白质口袋的配体“姿势”。这个耗时的过程评估了大量不同的姿势，然后根据配体与蛋白质结合的程度对其进行评分。

在以前的深度学习解决方案中，分子对接被视为一个回归问题。换句话说，“它假设你有一个单一的目标，你试图优化，只有一个正确的答案，”加布里埃尔·科尔索说，他是合著者，也是麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室（CSAIL）的二年级博士生，从事电子工程和计算机科学。“通过生成性建模，您假设存在可能的答案分布，这在存在不确定性的情况下至关重要。”

合著者、麻省理工大学电气工程和计算机科学一年级博士生汉内斯·斯塔克（Hannes Stärk）补充道：“与之前的单一预测不同，现在可以预测多个姿势，每个姿势的概率都不同。”。因此，该模型不需要在试图得出单一结论时妥协，因为这可能会导致失败。

为了理解扩散生成模型是如何工作的，基于图像生成扩散模型对其进行解释是很有帮助的。在这里，扩散模型通过一系列步骤逐渐将随机噪声添加到2D图像中，破坏图像中的数据，直到它变成颗粒状的静态数据。然后训练一个神经网络，通过反转这个噪声过程来恢复原始图像。然后，该模型可以通过从随机配置开始并迭代消除噪声来生成新数据。

在DiffDock的案例中，经过各种配体和蛋白质姿势的训练后，该模型能够成功识别以前从未遇到过的蛋白质上的多个结合位点。它不是生成新的图像数据，而是生成新的3D坐标，帮助配体找到可能的角度，使其适合蛋白质口袋。

这种“盲对接”方法创造了利用AlphaFold 2（2020）（DeepMind著名的蛋白质折叠人工智能模型）的新机会。自2018年AlphaFold 1首次发布以来，研究界对AlphaFod的计算折叠蛋白质结构的潜力感到非常兴奋，因为它有助于确定新的药物作用机制。但最先进的分子对接工具尚未证明，它们将配体与计算预测的结构结合的性能比随机机会 .

DiffDock不仅比以前的传统对接基准方法更准确，这得益于它能够进行更大规模的推理，并隐式地模拟一些蛋白质的灵活性，而且即使其他对接模型开始失败，DiffDocket也保持了高性能。在涉及使用计算生成的未结合蛋白质结构的更现实的场景中，DiffDock将其22%的预测值放置在2埃内（广泛认为是精确姿势的阈值，1º对应于100亿米以上），两倍多的其他对接模型，有些几乎徘徊在10%以上，跌至1.7%。

这些改进为生物研究和药物发现创造了新的机会。例如，许多药物是通过一个称为表型筛选的过程发现的，在这个过程中，研究人员观察特定药物对疾病的影响，而不知道药物作用于哪些蛋白质。因此，发现药物的作用机制对于了解如何改进药物及其潜在副作用至关重要。这一过程被称为“反向筛选”，可能极具挑战性且成本高昂，但结合蛋白质折叠技术和DiffDock，可以在电子设备上执行大部分过程，从而在临床试验开始之前尽早确定潜在的“非靶向”副作用。

华盛顿圣约翰大学助理教授蒂姆·彼得森（Tim Peterson）表示：“DiffDock使药物靶点识别变得更加可能。以前，人们必须对每种蛋白质进行费力和昂贵的实验（数月到数年），以确定药物对接。但现在，人们可以筛选许多蛋白质，并在一天内进行分类。”。路易斯医学院表示。彼得森在最近的一篇论文中使用DiffDock来描述一种新型候选药物治疗与衰老相关疾病的作用机制。“有一个非常‘命运爱讽刺’的方面，埃鲁姆定律——药物发现需要更长的时间，每年花费更多的钱——正在通过其同名的摩尔定律——计算机每年变得更快、更便宜——使用DiffDock等工具来解决。”

这项工作由麻省理工学院博士生加布里埃尔·科尔索、汉内斯·斯特克和鲍文·金及其顾问里贾娜·巴兹雷教授和托米·贾科拉教授进行，并得到了药物发现和合成机器学习联合会、杰米尔诊所、，DTRA发现针对新出现威胁的医学对策计划、DARPA加速分子发现计划、赛诺菲计算抗体设计拨款以及能源部计算科学研究生奖学金。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。