肝癌是癌症死亡的第三大原因，也是全球第六大常见癌症类型。 主要风险因素包括环境和代谢应激源，例如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎（脂肪肝和发炎的肝脏）。

这些应激源通过杀死肝细胞（肝脏中的主要细胞类型）来损害肝脏。 然后细胞死亡会触发炎症反应，向肝脏发出信号，产生新一批肝细胞。 但这种突然推动细胞增殖也增加了肿瘤形成的风险。

在一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家研究了激活转录因子 4 (ATF4) 的作用，ATF4 是肝脏应激反应的关键介质。 尽管之前与晚期肝癌有关，但研究人员发现 ATF4 实际上可以保护肝脏免受肝细胞死亡和随后的肿瘤形成。 意想不到的结果现在可以激发预防肝病和癌症的新临床策略。

该研究于 2023 年 3 月 28 日发表在《肝脏病学杂志》上，由加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授 Michael Karin 博士和糖尿病副总裁 Benjamin C. Yaden 博士领导 Eli Lilly 的新疗法和外部创新。

ATF4 水平在健康细胞中通常较低，但当细胞经历压力时会升高。 为了研究其在肝癌进展中的作用，研究人员开发了一种具有 ATF4 缺陷型肝细胞的小鼠模型。 然后将小鼠暴露于各种应激源以促进肝损伤和肿瘤形成。

研究人员惊讶地发现，ATF4 缺陷小鼠表现出更多的肝细胞死亡、炎症、代偿性细胞增殖和加速肝癌发展。 这表明 ATF4 以某种方式防止肝癌。

由博士后研究员 Feng He 博士领导的进一步实验证实，ATF4 促进了 SLC7A11 的表达，SLC7A11 是一种有助于维持肝细胞稳态的蛋白质。 然后，SLC7A11 帮助抑制了一种特定类型的细胞死亡，称为铁死亡。 通过减少铁死亡的数量，ATF4-SLC7A11 轴保护肝细胞并减缓从肝损伤到肝癌的进展。

加州大学圣地亚哥分校的科学家发现，ATF4 蛋白可通过阻断铁死亡（一种铁依赖性肝细胞死亡形式）来防止肝损伤及其进展为癌症。 加州大学圣地亚哥分校健康科学

“我们的研究表明，铁死亡可能是导致肝脏炎症、代偿性增殖和癌症的最相关的肝细胞死亡形式，”Karin 说。 研究人员认为，铁死亡抑制剂或 ATF4 激活剂可能在临床上可用于预防脂肪性肝炎及其进展为癌症。

这项研究的合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的张鹏和刘俊来、上海中医药大学的王若雷和桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的 Randal J. Kaufman。

该研究部分由超级基金基础研究计划（拨款 P42-ES010337）、美国国立卫生研究院（拨款 P01-DK098108、5R01DK120714-02、R01-CA118165、R37-AI043477、P01-CA128814、R01-CA211794）资助 , R01-CA198103, R01-DK103185 和 R01-DK113171), C3 Pedal the Cause 资助, 中国国家自然科学基金 (资助 82172947) 和 Eli Lilly LIFA 计划。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。