大量的褪黑激素第一次是由细菌产生的。 在工业规模的发酵桶中，无害的工程大肠杆菌菌株以葡萄糖为食并大量分泌褪黑激素，褪黑激素是一种控制昼夜节律并有助于睡眠的激素。 这种由细菌大规模生产纯褪黑激素是生物制造行业不断扩大的最新例子。 在生物制造中，经过基因编程的微生物充当生产特定产品的生物工厂。 这种制造模式正在美国和世界各地发展，部分原因是加州大学圣地亚哥雅各布斯工程学院的生物工程师取得了一系列基础性进展。

加州大学圣地亚哥分校生物工程教授 Bernhard Palsson 说：“事实上，生物制造正在扩大其在消费品中的应用范围。褪黑激素终于问世了。它正在被生物制造，并且正在与有机合成竞争。”

除了用作助眠剂之外，褪黑激素还被考虑用于更广泛的用途，包括护肤、放松饮料的补充剂、水产养殖的饲料添加剂以及农业植物的一系列用途。

“加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院是现代生物制造的推动者。通过这个褪黑激素项目，我们与丹麦的同事合作开发并扩大了高价值产品的生物制造。为此，我们建立在基础 加州大学圣地亚哥分校生物工程系的创新。我希望这个项目能突出生物制造领域的巨大机遇。在许多情况下，缺少的是最后一步，即扩大到具有商业意义的数量。我们需要很多 更多中型试验工厂，使研究人员能够扩大他们的生物制造创新，以达到他们准备进入商业生产的程度。”

伯恩哈德·帕尔松

Bernhard Palsson 领导加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的系统生物学研究小组

Palsson 领导加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的系统生物学研究小组。 虽然全球创新几乎总是一项团队运动，但 Palsson 和他的加州大学圣地亚哥分校生物工程研究团队取得的两大进步现在正在推动现代生物制造。

首先，由 Palsson 领导的加州大学圣地亚哥分校生物工程师利用计算生物学来创造新的更好的工具，用于设计插入微生物基因组的代谢生产途径。 换句话说，该团队开发了新的计算工具来设计代谢指令，这些指令告诉微生物执行特定任务，例如制造褪黑激素，同时执行其正常的细胞功能。

其次，帕尔森实验室的加州大学圣地亚哥分校生物工程师发明了一种自动化自适应实验室进化机器。 有了这个机器人平台，研究人员让进化完成了生成优化的编程细菌菌株的工作，这些细菌可以非常有效地完成它们被编程要做的任何事情，通常会产生一种代谢物。 他们根据研究人员首先在计算机上设计然后插入的代谢指令来执行此操作。

就褪黑激素而言，该团队的自动化机器人机器利用自然进化过程，将携带插入指令的大肠杆菌菌株转变为一种大肠杆菌菌株，这种菌株只有在产生褪黑激素时才能生长。 这种代谢设计称为生长耦合选择系统。 该项目的首席工程师是加州大学圣地亚哥分校生物工程研究科学家、生物工程系的博士校友 Adam Feist。 这种适应性实验室进化方法产生了功能性酶，使由丹麦技术大学合作地点的 Lei Yang 博士领导的合成生物学家团队能够建立产生褪黑激素的代谢途径。

“你可以在实验室中手动进行进化实验。这非常费力，结果可能不同，而且通量低——你不能同时进行很多进化，”Feist 说。 “实验室进化已经存在了一段时间，但自动化使它成为一个真正的工程工具——通过算法进行质量控制，实时决定如何最好地进行实验，高通量能力可以发挥许多进化结果 时间和实时定量数据收集——事情发生得更快。”

扩大生物制造

自动化自适应实验室进化机器的输出是在咖啡杯大小的烧杯中生长良好的细菌菌株。 商业生物制造需要另一个步骤：将生产规模扩大到数千升。

“扩大规模是商业化实施生物制造的关键，”Palsson 说。 “我们在加州大学圣地亚哥分校创建的自动化实验室进化机器对于将工程细菌菌株转化为在工业规模发酵环境中茁壮成长的菌株至关重要。但你仍然需要一个生物铸造厂或一个试验工厂，以弄清楚这个过程 成功扩大规模所需的工程和培训未来的劳动力。”

例如，要使生物制造过程发挥作用，就需要精确控制微生物的生存环境。当你改用大型发酵罐时，你还有额外的工作要做，以确保在烧杯中起作用的东西在大型发酵罐中起作用。 规模环境。

就褪黑激素而言，这种扩大是在丹麦的诺和诺德生物可持续性基金会中心的一个试验工厂完成的，在安德烈亚斯·沃伯格博士的指导下，直到最近，帕尔森除了担任该中心的首席执行官外，还担任该中心的首席执行官。 在加州大学圣地亚哥分校。 该研究中心总部位于丹麦技术大学，专注于为 Palsson 的团队以及全国和世界各地的其他团队多年来所做的各种基因组工程进展开发实际应用。

“美国的工程学校需要开发生物制造的放大方法，”Palsson 说。 上世纪50、60年代，抗生素开始由微生物通过发酵大量生产时，美国的大学里就有发酵厂。 “这些能力需要重建。与此同时，发酵技术已有 80 年历史。我们还需要从根本上开发新技术和工程方法以扩大规模和制造，”Palsson 说。

帕尔森在与业内同事交谈时表示，很明显，就美国能否成为下一代生物制造领域的全球领导者而言，扩大规模将成为瓶颈。

“人们现在可以进行各种基因组编辑，以及各种富有想象力的合成生物学。我们在加州大学圣地亚哥分校创建的自动化实验室进化机器对于采用新的工程细菌菌株并将其转化为在 工业规模的发酵环境。但让工程化菌株大规模有效地发挥作用是另一个艰难的步骤。你必须有一个生物铸造厂或试验工厂来帮助扩大规模并为工艺工程师提供教育培训机会， 化学工程师、生物工程师、系统工程师，他们对美国未来生物制造的成功至关重要。”

Palsson 从一开始就参与了褪黑激素项目，首先是在诺和诺德生物可持续性基金会中心，现在是位于马里兰州的 Conarium Bioworks 的董事会成员，该公司从丹麦技术大学获得了相关知识产权的许可。 作为众所周知的助眠剂，褪黑激素也被用于越来越多的化妆品、农业和健康产品应用中。

“据我们所知，我们的褪黑激素是首批用完全通过生物制造生产的化合物取代合成化合物的主流消费品之一，”Conarium Bioworks 的首席执行官 Steen Nissen 说，该公司已获得知识产权许可 此制造过程的财产来自丹麦技术大学。

目前通过生物制造生产的绝大多数商业规模材料作为中间产品被整合到传统制造过程中。 这种生物制造的早期先驱之一是 Genomatica，它现在是广泛化学原料生物制造的世界领导者。 这家位于圣地亚哥的公司由加州大学圣地亚哥分校生物工程校友 Christophe Schilling 和他的博士生导师 Palsson 共同创立。 在加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院，Palsson 拥有 Y.C. 生物工程 Fung Endowed 主席。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。