加州大学 | 加州大学圣地亚哥分校的研究人员帮助发现微小的 DNA 环是癌症的关键驱动因素

先前的研究表明，在人类癌症中广泛存在但在健康细胞中很少发现的圆圈主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞越来越多地破坏了在每次细胞分裂之前复制其 DNA 所需的复杂步骤。但这项新研究表明，ecDNA 甚至可以在癌前细胞中找到——它们的存在会启动癌变。研究人员认为，阻止它们的形成或它们对携带它们的细胞的影响可能会阻止癌症的发展。

延斯·勒贝克

加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系博士后学者 Jens Luebeck 是这项新研究的第一作者。

“我们的结果表明，ecDNA 的形成不仅仅是发生在晚期癌症中的‘一劳永逸’事件——它是一个持续的过程，甚至从癌前组织开始，”加州大学圣地亚哥分校计算机科学系的 Jens Luebeck 说。博士后研究员，为该研究的第一作者。 “在癌症研究中，我们一直在寻求了解癌症用来获得治疗耐药性的机制。有了更好的关于 ecDNA 等耐药因子出现的地点和时间的地图，我们就可以开始寻找弱点、选择更好的疗法并最终改善患者预后的关键任务。”

Luebeck 与 Vineet Bafna 合作，Vineet Bafna 是加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系的教授，也是该大学 Halıcıoğlu 数据科学研究所的教员，他是该研究的六位资深作者之一。

Luebeck 说他开发了这项研究所需的分析和方法。该研究中使用的一些计算方法以前是在 Bafna 的实验室开发的。 “在这些方法的基础上，我在 Vineet 的指导下工作，还开发了一种方法来对样本中的焦点扩增类型进行分类 - 例如染色体外 DNA (ecDNA)，”Luebeck 说。

“将这些方法应用于癌前和癌症活检，我们能够揭示 ecDNA 形成与癌前组织向恶性肿瘤转化的密切关系，”他说。

此外，他和 Bafna 开发了一些方法来总结这些 ecDNA 在来自同一患者的多个样本之间的结构相似程度，并表明 ecDNA 随着疾病状态逐渐形成和进化。

应对重大挑战

破译 ecDNA 在癌症中的作用是美国国家癌症研究所和英国癌症研究所于 2022 年授予的四项耗资 2500 万美元的癌症大挑战之一。该组织资助多学科研究团队来解决医学科学中一些最棘手的挑战。

越南巴夫纳

加州大学圣地亚哥分校计算机科学家 Vineet Bafna

Bafna 是国际研究人员团队的一员，他们寻求更多地了解 ecDNA 及其驱动机制。对于这个项目，Bafna 正在带头进行计算基因组学分析。多年来，他一直与斯坦福大学病理学教授 Paul Mischel 医学博士和其他人合作，开发数学和计算技术来识别 ecDNA 和染色体中的其他结构变化。

该团队将研究驱动 ecDNA 的机制和出现在大约三分之一癌症中的遗传异常，这些异常会促进侵袭性肿瘤行为并导致患者预后不良。

查明原因

对于当前的研究，研究人员转向了癌症发展的一个具体例子——患有巴雷特食管病症的人，这种情况发生在食道下部的细胞因酸反流而受损，变得更像肠道细胞而不是肠道细胞。健康的食道组织。这些人中约有1%患上食管癌，治疗难度大，死亡率高。由于结果很差，患有巴雷特食管的人通常会接受异常组织的内窥镜检查和活组织检查。由于这些频繁的活检，研究人员能够获得在癌症发生前后收集的组织样本。

研究人员在剑桥大学或西雅图 Fred Hutchison 癌症中心接受治疗的近 300 名巴雷特食管或食管癌患者的活组织检查中评估了 ecDNA 的普遍性，并确定了它们携带的基因，这些患者在癌症发展过程中进行了研究。

他们发现，ecDNA 在早期食管癌和晚期食管癌中的患病率从 24% 增加到 43%，表明在癌症进展过程中不断形成 DNA 环。

更能说明问题的是，他们发现 33% 患有食管癌的巴雷特食管患者的癌前细胞中有 ecDNA。相比之下，40 名未患癌症的人中只有 1 人的细胞带有 ecDNA，并且该人因其他原因去世。

该研究的其他高级研究人员包括斯坦福大学的 Mischel 和 Howard Chang，医学博士，博士，遗传学教授以及弗吉尼亚和 D.K. Ludwig 癌症研究教授；来自西雅图 Fred Hutchison 癌症中心的资深科学家 Thomas Paulson 博士；德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所儿科助理教授吴思涵博士；剑桥大学癌症预防教授兼早期癌症研究所所长 Rebecca Fitzgerald 医学博士。