大约三分之一的东亚人有一种基因变异，会导致“亚洲红晕”，即饮酒后出现的一种独特的红色脸红。这是由于身体无法清除乙醛，乙醛是酒精代谢的有毒副产物。

这种变异造成的危害比鸡尾酒会上的尴尬更大。乙醛脱氢酶是一种将乙醛转化为醋酸盐的酶(人体无害地排出醋酸盐)，缺乏这种酶会显著增加全世界约5.4亿携带这种变异基因的人患冠状动脉疾病的风险，尤其是那些饮酒的人。

斯坦福大学医学院1月25日发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究表明，缺乏ALDH2会损害血管内部的细胞。心血管医学和放射学教授、斯坦福心血管研究所主任、该研究的资深作者约瑟夫·吴医学博士说，这种损害在很大程度上解释了这种情况与冠状动脉疾病高发率之间的联系。

研究人员还发现了一种广泛使用的抗糖尿病药物，它可以保护饮酒的ALDH2缺乏症患者的内皮细胞不受损害。

一种效率较低的酶

那些具有导致ALDH2缺陷的基因突变的人产生一种略有不同的酶，ALDH2*2。这种变体在去除乙醛方面的效果要差得多，乙醛会积累并造成包括基因突变在内的危害;肝损伤;癌症风险增加;而且，根据这项研究，血管内皮细胞的损伤会导致血管功能障碍。

Simon H. Stertzer医学博士Wu教授说:“我们怀疑对内皮细胞的伤害是导致冠状动脉疾病的原因，但机制仍然未知。”他和同事们开始研究ALDH2缺乏是如何损害这些细胞的，以及是否有可能中断这一过程。

为了寻找心脏病和遗传标记之间的联系，研究人员首先对日本生物银行的数据进行了全基因组搜索。他们发现导致ALDH2缺乏的基因变异与冠状动脉疾病密切相关。

然后，研究小组通过跟踪血液流动，测试了血管扩张的能力，从而测试了内皮细胞的性能。他们使用一个戴在手指上的装置，在研究对象喝酒前后立即对他们进行了测试。心血管研究所讲师、该论文的主要作者郭洪超博士说:“研究表明，对于携带这种变异的人来说，即使只喝一杯酒也会显著损害血管舒张，但对没有这种变异的人来说没有影响。”

然后，研究小组在培养皿中使用转基因人类诱导多能干细胞制造aldh2缺陷的内皮细胞;这些结果表明，与没有这种缺陷的细胞相比，氧化应激和炎症导致的细胞损伤增加，而放松血管的一氧化氮的产生减少。Guo说，所有这三种变化都代表了ALDH2变体损害或禁用内皮细胞的方式。此外，所有这些有害影响在加入酒精后会被放大。

寻找药物

最后，该团队进行了基于计算机的分子搜索，以寻找可能弥补ALDH2缺失的化合物。他们发现，已经普遍用于治疗糖尿病的药物empagliflozin是一种很好的药物。他们在酒精暴露和患有ALDH2缺乏症的糖尿病小鼠模型中进行了测试。用empagliflozin治疗的小鼠血管反应改善，内皮细胞更健康，整体循环得到改善。

为了确定这种糖尿病药物的益处背后的机制，研究小组回到了实验室。他们向缺乏aldh2的人内皮细胞中添加了一剂empagliflozin，发现这种药物减少了细胞中的氧化损伤和炎症。它还增加了一氧化氮的产生，大致弥补了所有适当部位ALDH2的缺乏。

“Empagliflozin针对ALDH2*2的下游途径，而不是直接刺激ALDH2的活性，所以它不会减少酒精脸红。然而，它可以作为一种预防血管疾病的措施，特别是对于过度饮酒的ALDH2*2携带者等高风险患者。”

Wu希望看到临床试验来检查ALDH2缺乏和饮酒是否共同加剧糖尿病或现有冠状动脉疾病患者的内皮功能障碍。吴说:“如果得到证实，这应该更好地告诉患者减少饮酒，特别是ALDH2携带者(那些酒精性脸红的人)尽可能避免饮酒。”

“此外，ALDH2变体与习惯性饮酒者患房颤的风险增加有关，这是最常见的心律失常类型之一。”Wu说。“我们正在使用患者特异性诱导多能干细胞模型，研究酒精诱导的心律失常在ALDH2携带者中的作用。”

吴说，他的总体观点很简单:“如果你在喝酒，那就少喝。如果你不喝酒，那就别喝。”

绿石生物科学公司的研究人员参与了这项研究。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(资助K99 HL150319, K99 HL150216, R01 AA11147, R35 GM119522, R01 HL130020, R01 HL126527, R01 HL113006, R01 HL146690和P01 HL141084)，美国心脏协会和烟草相关疾病研究计划的支持。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。