伊利诺伊州香槟市——伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员发现，突变或受损基因可能是一种严重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的原因。 研究人员发现，缺乏 SRSF1 基因的小鼠和人类肝细胞显示出非酒精性脂肪性肝炎（也称为 NASH）的所有特征。

研究负责人、伊利诺伊州生物化学教授 Auinash Kalsotra 说，独特的小鼠模型捕捉了肝脏中多余脂肪、炎症和瘢痕形成的所有三个特征，为更好地理解和开发 NASH 治疗打开了大门。 研究人员在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。

据美国国立卫生研究院估计，非酒精性脂肪肝影响了 25% 的美国人，多达三分之一的患者也会出现炎症和疤痕，属于 NASH 分类。

“目前还不清楚为什么某些人最终会患上 NASH。”Kalsotra 说。 “到目前为止，还没有任何基因与 NASH 直接相关。 它被认为是一种进展：肝脏受伤或变得脂肪化后，如果你不检查它，它就会向 NASH 发展。 但并不是每个患有脂肪肝的人都会患上 NASH，谁会患上 NASH 似乎是随机的，所以为什么会发生这种情况非常令人困惑。”

Kalsotra 说，使 NASH 研究变得困难的另一个问题是缺乏良好的动物或细胞模型。 虽然一些模型结合了一种或两种症状，然后模拟了 NASH 患者所见的其他损害，但它们并没有准确描述这种疾病。

Kalsotra 的团队开始研究 SRSF1，一种有助于在细胞中剪接 RNA 的蛋白质，以研究其剪接活性。 他们培育了一系列小鼠，这些小鼠缺乏了解其剪接活动的基因。 这些老鼠很快就自发地出现了 NASH 的所有症状。

“我们很高兴看到这一点，因为我们认为这可能是该疾病的模型。 但首先，我们必须弄清楚 SRSF1 与肝病相关的机制。”该研究的第一作者、研究生 Waqar Arif 说。

研究人员发现，该机制与最初认为的 SRSF1 的剪接活动无关，而是因为它在 DNA 解旋过程中保护肝脏免受 DNA 损伤，因此其代码可以转录为 RNA。 没有 SRSF1 蛋白，肝细胞开始关闭。

“发生的事情是细胞想要死亡，因为 DNA 发生了广泛的损伤。 但它没有能量进行常规的程序性细胞死亡过程。 损害是如此严重，以至于一切都停止了。”Kalsotra 说，他也隶属于伊利诺伊州 Carl R. Woese 基因组生物学研究所和癌症中心。

Kalsotra 说，这与假设的途径相反：细胞损伤首先发生，而不是过多的脂肪导致细胞损伤，并且由于细胞无法执行其包装功能而导致脂肪堆积 消化的脂肪。 随着免疫系统试图清除死亡和垂死的细胞，炎症加剧，然后纤维化出现，因为在死亡组织的斑块上形成疤痕以试图将肝脏固定在一起。 研究人员在没有 SRSF1 的小鼠和去除 SRSF1 的人类肝细胞系中都看到了相同的序列。

“这些发现告诉我们，必须妥善维护肝细胞的基因组，”Kalsotra 说。 “与我们体内的任何其他细胞相比，肝细胞遇到的毒素和 DNA 损伤更多。 这项研究表明，当肝细胞遇到过度的 DNA 损伤时，就会出现这些 NASH 症状。 SRSF1 对此起到保护作用。 它充当肝脏基因组的守护者。”

研究人员希望这些小鼠能够帮助其他研究 NASH 的研究人员了解疾病和探索潜在的治疗目标。

“我们想看看在某些情况下，SRSF1 在人类肝脏或其他动物中是否以某种方式失活。”Kalsotra 说。 “例如，也许有一些毒素或药物或其他环境污染物可能导致 SRSF1 基因失活。 找出导致 SRSF1 沉默的触发因素可能指向治疗目标，以及是否可以在此处应用防止 DNA 损伤的抗癌药物等药物。 有趣的是，许多 NASH 患者也会患上癌症。 这与 DNA 损伤有关吗？”

研究人员还计划探索其他基因是否以这种方式保护 DNA，以及对其中任何一个的损伤是否也会导致 NASH 病理。

美国国立卫生研究院、伊利诺伊州癌症中心、美国癌症协会和国家科学基金会支持这项工作。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南留学态度观点。