Weill Cornell Medicine 的研究人员发现了人类和小鼠肺肿瘤细胞之间微小但显着的代谢差异，解释了先前研究结果的差异，并指出了开发癌症治疗的新策略。

这项工作于 1 月 30 日发表在 Cancer Discovery 上，重点关注肺腺癌，这是一种常见但通常难以治疗的癌症，研究人员长期以来一直在小鼠模型中进行研究。在某些情况下，这些模型与人类临床观察结果并不完全一致，新论文说明了原因：特定基因突变对小鼠和人类的肿瘤生长具有相反的影响。

该项目的灵感可以追溯到十多年前，当时合著者本杰明·斯坦 ( Benjamin Stein ) 作为一名研究生正在研究肿瘤抑制因子 LKB1 在新陈代谢中的作用，他现在是威尔康奈尔医学院的医学癌症生物学讲师。在小鼠中，包含两个关键基因 KRAS 和 TP53 突变的肿瘤可以通过获得第三个基因 LKB1 的突变变得更具侵袭性。

“但临床数据表明，这三种突变并没有真正在人类中以高频率同时发生。”Stein 说。

在威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心前任主任刘易斯坎特利博士的实验室开始他的博士后任命后，斯坦决定专注于解码这种差异。

当时，共同主要作者John Ferrarone 博士正在思考隔壁人类临床数据中的相同观察结果，作为医学肿瘤学研究员在共同资深作者Harold Varmus博士的实验室工作，他是刘易斯托马斯大学教授医学和迈耶癌症中心的成员。

“我对这个项目的主要兴趣更多是从临床角度出发，所以我有兴趣了解是否有一种方法可以潜在地利用具有这些常见突变的肿瘤。”现在是威尔康奈尔大学医学讲师的 Ferrarone 说。

与 Varmus、Cantley（现供职于 Dana Farber 癌症中心）以及 Weill Cornell 和其他机构的其他合作者合作，研究人员开始深入研究这三种基因的产物在小鼠模型和培养的人类中的行为方式细胞。该小组采用的技术范围从基因工程、蛋白质组学、代谢组学和小鼠模型的前沿到经典的生化和细胞生物学实验。

“在遗传、蛋白质和代谢物水平上使用多种方法使我们能够更全面地了解每个物种内部正在发生的事情，然后尝试交叉关联和剖析两者之间的差异。”Stein 说。

由于这两个物种对代谢酶磷酸丙糖异构酶 (TPI1) 的调节存在细微差异，因此多学科方法确定了由 LKB1 驱动的小鼠和人类之间葡萄糖代谢调节的关键差异。因此，携带 KRAS 和 TP53 突变的小鼠肿瘤也通过突变 LKB1 获得显着的代谢优势。

但在人类中，在相同情况下突变 LKB1 似乎会伤害肿瘤细胞，因为它们不再能调节 TPI1 和葡萄糖代谢。这就解释了为什么这三种突变很少在人类癌症中同时发生。

这些结果表明了一种治疗肺腺癌的新策略：靶向 LKB1 控制的代谢途径。

“去除主调节酶可能会产生非常不利的影响。”Stein 说，“所以现在的讨论更多是关于向下游发展并瞄准其他分子。”

尽管如此，他和 Ferrarone 对指导未来药物发现工作的工作持乐观态度。对于严重依赖小鼠模型来筛选候选药物的研究人员来说，新发现也听起来是一个警示，因为在当前的小鼠肿瘤模型中实际上可能会遗漏可能对人类癌症有效的化合物。

Alan Dove 是 Weill Cornell Medicine 的自由撰稿人。

注：本文由院校官方新闻直译，仅供参考，不代表指南者留学态度观点。