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西北大学 | 新的药物组合可以共同减少小鼠的肺部肿瘤
指南者留学 2023-03-28 23:03:24
阅读量:1203

长期以来,癌症治疗一直在朝着个性化的方向发展——根据特定的基因和分子模式,寻找适合患者独特肿瘤的药物。其中许多靶向治疗非常有效,但并不是对所有癌症都有效,包括具有基因突变的非小细胞肺癌(nsclc)。西北大学和索尔克研究所领导的一项新研究揭示了两种药物,一种是FDA批准的,另一种是在临床试验中,可以同时给予,以在患有NSCLC的小鼠中产生更少、更小的肿瘤。

 

该研究结果于2023年3月17日发表在《科学进展》杂志上。

 

西北大学范伯格医学院生物化学和分子遗传学助理教授Lillian Eichner说,这一发现克服了以前困扰科学家寻找LKB1基因突变的nsclc有效疗法的障碍。

 

“很多药物靶点都很好,但一旦你阻断了它们,就会有其他东西来补偿,这一直是一个主要的绊脚石,”该研究的合著者和第一作者Eichner说。“你得到了细胞机制的根本重组,绕过了药物的影响,即使你在抑制目标方面做得很好,病人也没有得到任何好处。”

 

大约20%的nsclc有LKB1基因突变,目前市场上没有针对这种癌症类型患者的有效靶向治疗方法。

 

“我们的研究结果表明,有一种方法可以使用FDA批准的或已经在临床试验中的药物来针对这些病例,因此这项工作可以很容易地用于人类临床试验,”索尔克研究所教授鲁宾·肖说,他是该研究的高级联合通讯作者,也是索尔克癌症中心的主任。

 

为了创造一种可以针对LKB1突变的疗法,研究人员转向组蛋白去乙酰酶(HDACs)。HDACs是实体瘤中与肿瘤生长相关的蛋白质。几种hdac抑制剂药物已经被FDA批准用于特定形式的淋巴瘤(对人类使用是安全的),但关于它们在实体瘤中的疗效或具有特定基因改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据一直缺乏。

 

基于之前将LKB1基因与其他三种依赖HDAC3的HDACs连接起来的发现,该团队首先在NSCLC小鼠模型中对HDAC3进行了遗传分析,发现HDAC3在多个模型中出人意料地发挥了关键作用。在确定HDAC3对难以治疗的lkb1突变肿瘤的生长至关重要后,研究人员接下来研究了药物阻断HDAC3是否能产生类似的有效效果。

 

该团队对测试两种药物很感兴趣,一种是entinostat(临床试验中的HDAC抑制剂,已知针对HDAC1和HDAC3),另一种是FDA批准的trametinib(一种与癌症相关的另一类酶的抑制剂)。肿瘤通常很快就会对曲美替尼产生耐药性,但与一种抑制已知蛋白质的药物联合治疗有助于降低这种耐药性。由于这种蛋白质依赖于HDAC3,研究人员认为一种靶向HDAC3的药物——如恩替诺他——也有助于控制曲美替尼的耐药性。

 

在用不同的治疗方案治疗lkb1突变的肺癌小鼠42天后,研究小组发现,与未治疗的小鼠相比,同时给予恩替诺他和曲美替尼的小鼠的肿瘤体积减少了79%,肺部肿瘤减少了63%。此外,研究小组证实,在肿瘤对曲美替尼耐药的情况下,恩替诺他是一种可行的治疗选择。

 

“我们认为HDAC酶的一个亚组与LKB1突变型肺癌的原因直接相关。但我们不知道HDAC3在肺部肿瘤生长中的具体作用。”

 

Eichner说。“我们现在已经证明,HDAC3在肺癌中是必不可少的,而且它是治疗耐药性的可药物脆弱性。”

 

这一发现可能会导致在人类身上测试新疗法的临床试验,因为entinostat已经在临床试验中,而曲美替尼已经获得了FDA的批准。重要的是,科学家们认为这一发现对非小细胞肺癌以外的癌症具有变革性,可能应用于淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。

 

Eichner说:“我的独立实验室很幸运地成为西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的一部分,该中心非常支持转化研究。”“我们希望这种环境将促进基于这些发现的临床试验的启动。”

 

其他作者包括西北大学的Caroline K. McGuire和Irena Gushterova;还有索尔克的斯蒂芬妮·d·柯蒂斯、索尼娅·n·布伦、约书亚·t·鲍姆加特、伊利亚·特里夫斯、黛比·s·罗斯和塔米·j·里莫夫。

 

注:本文由院校官方新闻直译,仅供参考,不代表指南者留学态度观点。

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