在每个细胞内，在每个细胞核内，你的持续存在都取决于一场极其复杂的舞蹈。蛋白质不断包裹和解开 DNA，即使是微小的失误也可能导致癌症。

芝加哥大学的一项新研究揭示了这种舞蹈中以前不为人知的部分——对人类健康具有重大影响的部分。

在10月2日发表在《自然》杂志上的这项研究中，由芝加哥大学何川教授领导的一个科学家团队与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心（University of Texas Health Science Center at San Antonio）的徐明江教授合作，发现RNA通过一种称为TET2的基因，在DNA如何被包装和储存在细胞中起着重要作用。这条通路似乎也解释了一个长期存在的谜题，即为什么这么多癌症和其他疾病涉及 TET2 相关突变，并提出了一组新的治疗靶点。

“这代表了一个概念上的突破，”贺建奎说，他是化学系、生物化学和分子生物学系的 John T. Wilson 杰出服务教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

“它不仅为多种疾病的治疗提供了靶点，而且我们正在增加生物学中染色质调节的宏伟图景，”他说。“我们希望现实世界的影响会非常大。”

RNA 启示

他的实验室取得了几项发现，这些发现震撼了我们对基因表达方式的看法。2011 年，他们发现，除了对 DNA 和蛋白质的修饰外，对 RNA 的修饰也可能控制基因的表达。

从那时起，He 和他的团队发现了越来越多的方式，RNA 甲基化从根本上参与了植物和动物界中基因的打开和关闭。

有了这个镜头，他们将注意力转向了一个叫做 TET2 的基因。长期以来，我们已经知道，当 TET2 或 TET2 相关基因发生突变时，各种问题都会随之而来。这些突变发生在 10-60% 的不同人类白血病病例中，也出现在其他类型的癌症中。问题是我们不知道为什么——这极大地阻碍了寻找治疗方法。

TET 家族的其他成员作用于 DNA，因此多年来，研究人员一直在研究 TET2 对 DNA 的影响。但 He 的实验室发现他们找错了地方：TET2 实际上会影响 RNA。

当您的细胞打印自己的遗传物质副本时，它们必须被整齐地包装和折叠以备后用;这些包被称为染色质。如果这没有正确发生，各种问题可能会随之而来。事实证明，RNA 是这一过程中的关键参与者，其作用由 TET2 通过称为甲基化的修饰过程控制。

通过一系列巧妙的实验，去除基因并观察发生了什么，He 实验室团队展示了它是如何工作的。他们发现，TET2 控制一种称为 m5C 的修饰在某些类型的 RNA 上发生的频率，这种修饰会吸引一种称为 MBD6 的蛋白质，而 MBD6 又会控制染色质的包装。

“灵丹妙药”

对于癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的部分是它为他们提供了一套全新的药物靶点。

“我们希望能从中得到一个灵丹妙药，通过靶向由于 TET2 或 IDH 丢失而激活的这种特定途径，选择性地摆脱癌细胞，”He 说，他正在与芝加哥大学的 Polsky 创业与创新中心合作，成立一家初创公司来创造这种药物。

但我们也知道，TET2 突变的后果不是癌症。TET2 突变也发生在 70 岁以上的成年人中，并导致心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病的风险增加，这种情况称为 CHIP。

“这些患者有 TET2 突变血细胞，但他们还没有导致癌症，”芝加哥大学医学院肿瘤学家兼医学助理教授 Caner Saygin解释说，他专门治疗 CHIP 患者，并且还与 He 实验室合作开展了几个项目。“但这些 TET2 突变细胞更具炎症性，随着它们的循环，它们会导致患心脏、肝脏和肾脏疾病等疾病的风险增加。现在，我不能给这些患者开任何东西，因为他们还没有患癌症，但如果我们能消除那些突变细胞，我们就可以改善他们的生活。

蛋白质不断包裹和解开 DNA，即使是微小的失误也可能导致癌症。

这一发现也使我们对染色质的理解发生了根本性的变化，因此也改变了整个基因表达。

以前，我们知道一种称为 m6A 的 RNA 甲基化形式会影响基因表达——它的放置和去除会影响染色质的包装，从而指导哪些 DNA 片段被翻译成现实。

但是，如果 m5C 也属于这一类，则表明这是控制染色质和基因表达的一般机制，而且可能还有更多。“如果有第二个，你可以有第三个、第四个、第五个，”何说。“这表明染色质上的 RNA 修饰是染色质和基因转录调控的主要机制。我们认为这条途径只是冰山一角。